Venetoclax a Eprenetapopt pro léčbu relapsu refrakterního lymfomu z plášťových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Potvrzená diagnóza lymfomu z plášťových buněk v biopsii tkáně a chromozomální translokace t(11;14), (q13;q32) a/nebo nadměrná exprese cyklinu D1 v biopsii tkáně, cyklin D1 negativní MCL (potvrzené hematopatologií jsou povoleny a blastoidní/pleomorfní morfologie, komplexní karyotyp je povolen)
• Pacienti musí mít relabující nebo refrakterní MCL (bez ohledu na předchozí expozici BTK inhibitoru nebo anti CD19 chimérickému antigennímu receptoru T buněk [CART])
• Předchozí expozice venetoklaxu je povolena, pokud pacienti měli jasné známky progrese onemocnění na venetoklaxu (samostatně nebo v kombinaci s jinou terapií) a maximální dávka venetoklaxu byla =< 400 mg. Dávky > 400 mg a progrese na venetoklax jsou vyloučeny
• Pacienti se známým stavem TP53 (pozitivní nebo negativní) – potvrzeni biopsií před léčbou biopsie před léčbou k odeslání na sekvenování TP53 a testování TP53 fluorescenční in situ hybridizací (FISH) a TP53 imunohistochemicky (IHC) z hem- cestu k hem-patologii a získat status TP53 před zahájením studie v rámci screeningu. Odeslat kostní dřeň (BM) k posouzení TP53, pokud je místo toho zapojena MCL > 10 %
• Mutace TP53 pozitivní pomocí IHC (>= 50 %) v buňkách MCL a/nebo delece TP53 pomocí FISH v kostní dřeni (BM) nebo ve tkáních a/nebo del17p v karyotypu nebo delece TP53 pozitivní pomocí FISH v BM/zapojené tkáni s MCL nebo přítomnost somatických mutací TP53 sekvenováním nové generace (NGS) nebo sekvenováním celého exomu (WES) a TP53 divoký typ nebo stav negativní na mutaci jsou povoleny
• Vysoce rizikové MCL (blastoidní/pleomorfní histologie, vysoká Ki-67 -[= 50 %], TP53/NOTCH1/2, NSD2, CYCLIN D1, BIRC3 mutovaný, komplexní karyotyp, Bulkyho nemoc > 5 cm, FISH pozitivní na TP53 nebo MYC od postižené tkáně, vysoce rizikové skóre mezinárodního prognostického indexu lymfomu z plášťových buněk [MIPI])
• Pochopte a dobrovolně podepište formulář informovaného souhlasu, který schválila Institutional Review Board (IRB).
• Věk od >= 18 let v době podpisu informovaného souhlasu
• Pacienti musí mít dvourozměrné měřitelné onemocnění
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 nebo méně

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/mm^3

  • Pokud se jedná o kostní dřeň a slezinu, počty ANC nebudou omezeny

• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3

  • Pokud se jedná o kostní dřeň a slezinu, počet krevních destiček nebude omezen
• Protrombinový čas (nebo mezinárodní normalizovaný poměr) a parciální tromboplastinový čas nesmí překročit 1,2násobek normálního rozmezí instituce (pacienti se zvýšeným protrombinovým časem a známým lupusovým antikoagulantem mohou být způsobilí k účasti po konzultaci s lékařem)
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3, pokud cytopenie není jednoznačně způsobena postižením dřeně z MCL

• Celkový hemoglobin >= 9 g/dl (bez transfuzní podpory do 2 týdnů od screeningu);

  • Pokud je přítomna některá z výše uvedených cytopenií (a-c) v důsledku významného postižení BM (vyžadující transfuzi nebo podporu faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF]), pacienti s MCL mohou přistoupit k zařazení po diskusi s PI nebo navrženou osobou. Cytopenie nemusí být způsobena důkazem myelodysplastického syndromu (MDS) nebo hypoplastické BM
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min (podle Cockcroft-Gaultovy metody)
• Celkový sérový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není způsoben Gilbertovým syndromem, postižením orgánů non-Hodgkinovým lymfomem (NHL), kontrolovanou imunitní hemolýzou nebo se nepovažuje za účinek pravidelných krevních transfuzí
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 3 x ULN, pokud není způsobeno postižením orgánů NHL
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů
• Pacientky musí být chirurgicky sterilní, postmenopauzální (nejméně 1 rok) nebo musí mít potvrzené negativní výsledky těhotenského testu při screeningu ze vzorku krve nebo moči získaného do 7 dnů před zahájením studijní léčby
• Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí být ochotni používat účinnou formu antikoncepce

• Pacientka zařazená do studie eprenetapopt + venetoclax by měla používat účinnou formu antikoncepce po dobu až 30 dnů po poslední dávce eprenetapoptu v kombinaci s venetoklaxem, podle toho, která doba je delší. Doporučené metody vysoce účinné antikoncepce jsou:

  • Hormonální antikoncepce (antikoncepční pilulky, náplasti nebo kroužky)
  • Nitroděložní tělísko (IUD)
  • Antikoncepční injekce
  • Metody dvojité bariéry (bránice se spermicidním gelem nebo kondomy s antikoncepční pěnou)
  • Sterilizace účastníka nebo partnera ("svázané zkumavky" nebo vasektomie)
• onemocnění bez předchozích malignit s výjimkou aktuálně léčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu "in situ" děložního čípku nebo prsu nebo jiných malignit v remisi (včetně pacientů s rakovinou prostaty v remisi z radiační terapie, chirurgického zákroku nebo brachyterapie ), aktivně se neléčí, s očekávanou délkou života > 3 roky. Hlavní zkoušející (PI) by mohl použít úsudek v nejlepším zájmu pacientů

Kritéria vyloučení:

• Známé postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem. Pacienti s předchozí léčbou postižení CNS, kteří jsou neurologicky stabilní a bez známek onemocnění (jak je prokázáno zobrazením mozku a/nebo mozkomíšního moku pomocí magnetické rezonance [MRI] nebo klinickým vyšetřením neurologů, mohou být způsobilí, pokud je poskytnuto přesvědčivé klinické zdůvodnění společnosti Aprea pharma, která je podpůrnou společností a instituce je sponzorem výzkumného nového léku [IND])
• Jakýkoli závažný nekontrolovaný zdravotní stav včetně, ale bez omezení na ne, nekontrolované hypertenze, diabetes mellitus, aktivní/symptomatické onemocnění koronárních tepen, chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), selhání ledvin, aktivní infekce, aktivní krvácení, laboratorní abnormality nebo psychiatrické onemocnění, které způsobuje pacient vystaven nepřijatelnému riziku a zabránil by subjektu podepsat formulář informovaného souhlasu
• Březí nebo kojící samice
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti s aktivní infekcí hepatitidou B (nezahrnují pacienty s předchozím očkováním proti hepatitidě B; nebo pozitivní sérové ​​protilátky proti hepatitidě B. Aktivní hepatitida B/C. Pacienti s předchozí expozicí hepatitidě B (tj. pozitivní protilátka proti hepatitidě B CORE) musí prokázat, že polymerázová řetězová reakce (PCR) hepatitidy B je během období screeningu negativní, a musí podstoupit profylaxi a sledování na hepatitidu B podle směrnic instituce. Známá infekce hepatitidou C je povolena, pokud neexistuje aktivní onemocnění a je odstraněna gastrointestinální (GI) konzultací
• Klinicky významná kardiovaskulární onemocnění stanovená po kardiologické konzultaci, včetně nekontrolovaných nebo symptomatických arytmií, městnavého srdečního selhání nebo infarktu myokardu během 6 měsíců od screeningu nebo jakéhokoli srdečního onemocnění třídy 3 (střední) nebo 4 (těžké) podle klasifikace New York Heart Association, známé ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 %, familiární syndrom dlouhého QT intervalu v anamnéze, Symptomatické síňové nebo ventrikulární arytmie nekontrolované léky. V opačném případě mohou být po projednání s PI a povolením kardiologa povoleny významné abnormality screeningového elektrokardiogramu (EKG) a/nebo kardiostimulátoru.
• Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo ulcerózní kolitida, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce. Klinicky významný aktivní malabsorpční syndrom nebo jiný stav pravděpodobně ovlivňující gastrointestinální (GI) absorpci venetoklaxu
• Se známou alergií na inhibitory xantinoxidázy a/nebo rasburikázu
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a/nebo by pacienta učinily nevhodným pro zápis do tohoto studia
• Žádné souběžné protinádorové terapie, imunoterapie, buněčná nebo radioterapie. Žádná velká operace během 3 týdnů před první dávkou studijní léčby. Doba eliminace chemoterapie je 14 dní. Doba vymývání pro cílené látky je 2 týdny nebo 5 poločasů (t1/2) (podle toho, co je kratší). Doba vymývání pro imunoterapii založenou na protilátkách nebo buněčnou terapii je 4 týdny. Vymývací období pro radioterapii je 7 dní (omezené pole) a 28 dní (rozšířené pole, které zahrnuje BM). Před podáním jakékoli léčby musí být dokončeno vymývací období
• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) nebo imunitní trombocytopenie
• Konzumace grapefruitu, grapefruitových produktů, sevillských pomerančů nebo hvězdicového ovoce do 7 dnů od zahájení studijní léčby
• Souběžně podávané steroidy pro kontrolu bolesti související s onemocněním jsou povoleny v jakékoli dávce, ale musí být vysazeny před zahájením jakékoli studie léčby. Chronické užívání kortikosteroidů je povoleno až do 20 mg prednisonu denně pro stavy nesouvisející s rakovinou v době zahájení studie

• Anamnéza alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk (SCT) nebo terapie CAR-T během posledních 30 dnů nebo s některým z následujících stavů:

  • Aktivní nekontrolovaná reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
  • Cytopenie z neúplného obnovení počtu krevních buněk po transplantaci;
  • Potřeba anticytokinové terapie pro reziduální symptomy neurotoxicity > stupeň 1 z terapie CAR-T
• Pokračující imunosupresivní léčba
• Známá neurologická porucha nebo reziduální neurologická toxicita, která může podle názoru zkoušejícího vystavit pacienty zvýšenému riziku neurologické toxicity
• Souběžné malignity nebo předchozí malignity s méně než 1letým intervalem bez onemocnění v době podpisu souhlasu. Subjekty s adekvátně léčeným bazaliomem nebo spinocelulárním karcinomem kůže nebo adekvátně léčeným karcinomem in situ (např. děložního čípku) se mohou zapsat bez ohledu na čas diagnózy. Pacienti s kontrolovaným pokročilým karcinomem prostaty (ne na aktivní chemoterapii) jsou povoleni
• Aktivní nekontrolovaná systémová infekce
• Obdrželi hodnocenou látku do 30 dnů nebo do 5 T1/2, podle toho, která doba je kratší před první dávkou studijní léčby
• Současná léčba některými silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a/nebo silnými inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)