Venetoclax und Eprenetapopt zur Behandlung von rezidivierendem refraktärem Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Bestätigte Diagnose Mantelzell-Lymphom in Gewebebiopsie und Chromosomentranslokation t(11;14), (q13;q32) und/oder Überexpression von Cyclin D1 in Gewebebiopsie, Cyclin D1-negatives MCL (bestätigt durch Hämatopathologie, erlaubt und blastoide/pleomorphe Morphologie, komplexer Karyotyp sind erlaubt)
• Die Patienten müssen ein rezidiviertes oder refraktäres MCL haben (unabhängig von einer früheren Exposition gegenüber BTK-Inhibitoren oder Anti-CD19-Chimären-Antigen-Rezeptor-T-Zellen [CART])
• Eine vorherige Behandlung mit Venetoclax ist zulässig, solange die Patienten unter Venetoclax (allein oder in Kombination mit einer anderen Therapie) eindeutige Anzeichen einer Krankheitsprogression hatten und die Höchstdosis von Venetoclax < 400 mg betrug. Dosen > 400 mg und Progression unter Venetoclax sind ausgeschlossen
• Patienten mit bekanntem TP53-Status (positiv oder negativ) – bestätigt durch eine Biopsie vor der Behandlung eine Biopsie vor der Behandlung, die zur TP53-Sequenzierung und TP53-Testung durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und TP53 durch Immunhistochemie (IHC) aus dem Blut Pfad zur Häm-Pathologie und erhalten den TP53-Status vor Beginn der Studie im Rahmen des Screenings. Knochenmark (BM) zur TP53-Beurteilung einzusenden, wenn es stattdessen von MCL > 10 % betroffen ist
• TP53-Mutation positiv durch IHC (>= 50 %) in MCL-Zellen und/oder TP53-Deletion durch FISH im Knochenmark (BM) oder in Geweben und/oder del17p im Karyotyp oder TP53-Deletion positiv durch FISH in BM/beteiligtem Gewebe mit MCL oder Vorhandensein von somatischen TP53-Mutationen durch Next-Generation-Sequencing (NGS) oder Whole-Exome-Sequencing (WES) und TP53-Wildtyp oder mutationsnegativer Status sind zulässig
• Hochrisiko-MCL (blastoide/pleomorphe Histologie, hoher Ki-67 [>= 50 %], TP53/NOTCH1/2, NSD2, CYCLIN D1, BIRC3-mutiert, komplexer Karyotyp, Bulky-Erkrankung > 5 cm, FISH-positiv für TP53 oder MYC aus betroffene Gewebe, Hochrisiko-Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index [MIPI]-Score)
• Ein vom Institutional Review Board (IRB) genehmigtes Einwilligungsformular verstehen und freiwillig unterschreiben
• Alter ab >= 18 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
• Die Patienten müssen eine zweidimensional messbare Erkrankung haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder weniger

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/mm^3

  • Wenn Knochenmark und Milz betroffen sind, ist die Zahl der ANC nicht begrenzt

• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3

  • Wenn Knochenmark und Milz betroffen sind, ist die Anzahl der Blutplättchen nicht begrenzt
• Prothrombinzeit (oder international normalisiertes Verhältnis) und partielle Thromboplastinzeit dürfen das 1,2-fache des institutionellen Normalbereichs nicht überschreiten (Patienten mit erhöhter Prothrombinzeit und bekanntem Lupus-Antikoagulans können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor für die Teilnahme in Frage kommen)
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3, es sei denn, die Zytopenie ist eindeutig auf eine Beteiligung des Knochenmarks durch MCL zurückzuführen

• Gesamthämoglobin >= 9 g/dL (ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening);

  • Wenn eine der oben genannten Zytopenien (a–c) aufgrund einer signifikanten BM-Beteiligung vorliegt (Transfusion oder Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF] erforderlich), können MCL-Patienten nach Rücksprache mit dem PI oder dem Beauftragten mit der Aufnahme fortfahren. Zytopenien sind möglicherweise nicht auf Anzeichen eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder eines hypoplastischen Knochenmarks zurückzuführen
• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Methode)
• Gesamtserumbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Gilbert-Syndrom, Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)-Organbeteiligung, kontrollierter Immunhämolyse oder als Folge regelmäßiger Bluttransfusionen
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 3 x ULN, außer aufgrund einer NHL-Organbeteiligung
• Voraussichtliche Lebenserwartung von > 12 Wochen
• Patientinnen müssen chirurgisch steril sein, postmenopausal (seit mindestens 1 Jahr) oder bestätigte negative Ergebnisse für einen Schwangerschaftstest beim Screening in einer Blut- oder Urinprobe aufweisen, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen wurde
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden

• Patienten, die in die Studie Eprenetapop + Venetoclax aufgenommen wurden, sollten bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von Eprenetapop in Kombination mit Venetoclax eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Empfohlene Methoden zur hochwirksamen Empfängnisverhütung sind:

  • Hormonelle Verhütung (Antibabypillen, Pflaster oder Ringe)
  • Intrauterinpessar (IUP)
  • Injektionen zur Empfängnisverhütung
  • Doppelbarrieremethoden (Diaphragma mit spermizidem Gel oder Kondome mit Verhütungsschaum)
  • Sterilisation des Teilnehmers oder Partners ("Schläuche gebunden" oder Vasektomie)
• Krankheit frei von früheren Malignomen mit Ausnahme von derzeit behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, Karzinom „in situ“ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder anderen Malignomen in Remission (einschließlich Prostatakrebspatienten in Remission von Strahlentherapie, Operation oder Brachytherapie). ), nicht aktiv behandelt, mit einer Lebenserwartung > 3 Jahre. Der Hauptprüfarzt (PI) könnte sein Urteilsvermögen im besten Interesse der Patienten anwenden

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch ein Lymphom. Patienten mit vorheriger Behandlung einer ZNS-Beteiligung, die neurologisch stabil und ohne Anzeichen einer Erkrankung sind (wie durch Magnetresonanztomographie [MRT] des Gehirns und/oder der Zerebrospinalflüssigkeit [CSF] oder klinische Untersuchung durch Neurologen gezeigt, können in Frage kommen, wenn eine überzeugende klinische Begründung vorliegt an Aprea pharma, das das unterstützende Unternehmen ist, und die Institution ist der Sponsor der Erprobung neuer Arzneimittel [IND])
• Jede schwerwiegende unkontrollierte Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierter Bluthochdruck, Diabetes mellitus, aktive/symptomatische koronare Herzkrankheit, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Nierenversagen, aktive Infektion, aktive Blutung, Laboranomalien oder psychiatrische Erkrankungen, die die Patienten einem inakzeptablen Risiko ausgesetzt und würde den Probanden daran hindern, die Einverständniserklärung zu unterschreiben
• Schwangere oder stillende Frauen
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Infektion (ohne Patienten mit vorheriger Hepatitis-B-Impfung oder positivem Serum-Hepatitis-B-Antikörper. Aktive Hepatitis B/C. Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Hepatitis B (d. h. positive Anti-Hepatitis-B-CORE-Antikörper) müssen während des Screening-Zeitraums zeigen, dass die Hepatitis-B-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ ist, und sich gemäß den institutionellen Richtlinien einer Prophylaxe und Überwachung auf Hepatitis B unterziehen. Eine bekannte Hepatitis-C-Infektion ist zulässig, solange keine aktive Krankheit vorliegt und durch eine gastrointestinale (GI) Beratung abgeklärt wurde
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen, die nach kardiologischer Beratung festgestellt wurden, einschließlich unkontrollierter oder symptomatischer Arrhythmien, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder einer Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder 4 (schwer) gemäß der Klassifikation der New York Heart Association, bekannt linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %, familiäres Long-QT-Syndrom in der Anamnese, symptomatische atriale oder ventrikuläre Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden. Andernfalls können nach Rücksprache mit dem PI und der Genehmigung des Kardiologen signifikante Anomalien des Screening-Elektrokardiogramms (EKG) und/oder des Schrittmachers zugelassen werden
• Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms oder Colitis ulcerosa, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss. Klinisch signifikantes aktives Malabsorptionssyndrom oder ein anderer Zustand, der wahrscheinlich die gastrointestinale (GI) Resorption von Venetoclax beeinträchtigt
• Bei bekannten Allergien gegen Xanthinoxidase-Hemmer und/oder Rasburicase
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Meinung des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und/oder den Patienten ungeeignet machen würden für die Aufnahme in dieses Studium
• Keine begleitenden Krebstherapien, Immuntherapien, Zell- oder Strahlentherapie. Keine größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Auswaschzeit für Chemotherapie beträgt 14 Tage. Die Washout-Periode für zielgerichtete Wirkstoffe beträgt 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (t1/2) (je nachdem, was kürzer ist). Die Auswaschphase für Antikörper-basierte Immuntherapien oder Zelltherapien beträgt 4 Wochen. Die Washout-Periode für die Strahlentherapie beträgt 7 Tage (begrenztes Feld) und 28 Tage (erweitertes Feld, das BM umfasst). Die Auswaschphase muss vor jeder Behandlungsverabreichung abgeschlossen sein
• Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) oder Immunthrombozytopenie
• Verzehr von Grapefruit, Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen oder Sternfrüchten innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung
• Begleitende Steroide zur krankheitsbedingten Schmerzkontrolle sind in jeder Dosis zulässig, müssen jedoch vor Beginn einer Studienbehandlung abgesetzt werden. Die chronische Anwendung von Kortikosteroiden ist bis zu 20 mg Prednison täglich für nicht krebsbedingte Erkrankungen zum Zeitpunkt des Studienbeginns erlaubt

• Vorgeschichte einer allogenen oder autologen Stammzelltransplantation (SCT) oder CAR-T-Therapie innerhalb der letzten 30 Tage oder mit einem der folgenden:

  • Aktive unkontrollierte Graft-versus-Host-Disease (GVHD)
  • Zytopenien durch unvollständige Wiederherstellung des Blutbildes nach der Transplantation;
  • Notwendigkeit einer Anti-Zytokin-Therapie bei Restsymptomen einer Neurotoxizität > Grad 1 aus einer CAR-T-Therapie
• Laufende immunsuppressive Therapie
• Bekannte neurologische Störung oder restliche neurologische Toxizität, die Patienten nach Meinung des Prüfarztes einem erhöhten Risiko einer neurologischen Toxizität aussetzen können
• Begleitende Malignome oder frühere Malignome mit einem krankheitsfreien Intervall von weniger als 1 Jahr zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung. Patienten mit adäquat behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder adäquat behandeltem Carcinoma in situ (z. Zervix) können sich unabhängig vom Zeitpunkt der Diagnose einschreiben. Patienten mit kontrolliertem, fortgeschrittenem Prostatakrebs (ohne aktive Chemotherapie) sind zugelassen
• Aktive unkontrollierte systemische Infektion
• Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder innerhalb von 5 T1/2, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Aktuelle Behandlung mit bestimmten starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren oder -Induktoren und/oder starken P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren