Venetoclax ed Eprenetapopt per il trattamento del linfoma mantellare refrattario recidivato

Criterio di inclusione:

• Diagnosi confermata di linfoma a cellule del mantello nella biopsia tissutale e traslocazione cromosomica t(11;14), (q13;q32) e/o ciclina D1 sovraespressa nella biopsia tissutale, MCL negativo alla ciclina D1 (confermato da emopatologia e morfologia blastoide/pleomorfica, sono ammessi cariotipi complessi)
• I pazienti devono avere MCL recidivante o refrattario (indipendentemente dalla precedente esposizione a un inibitore BTK o a cellule T antigene recettore chimerico anti CD19 [CART])
• L'esposizione precedente a venetoclax è consentita a condizione che i pazienti avessero una chiara evidenza di progressione della malattia con venetoclax (da solo o in combinazione con altre terapie) e la dose massima di venetoclax fosse =< 400 mg. Sono escluse le dosi > 400 mg e la progressione con venetoclax
• Pazienti con stato TP53 noto (positivo o negativo) - confermato da una biopsia pre-trattamento una biopsia pre-trattamento da inviare per il sequenziamento di TP53 e il test TP53 mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) e TP53 mediante immunoistochimica (IHC) da hem- percorso verso l'emopatologia e ottenere lo stato TP53 prima di iniziare lo studio come parte dello screening. Inviare il midollo osseo (BM) per la valutazione di TP53 se invece è coinvolto da MCL > 10%.
• Mutazione TP53 positiva mediante IHC (>= 50%) nelle cellule MCL e/o delezione TP53 mediante FISH nel midollo osseo (BM) o nei tessuti e/o delezione TP53 positiva mediante FISH nel midollo osseo (BM) o nei tessuti e/o delezione TP53 nel cariotipo o tessuto interessato con MCL o sono consentite la presenza di mutazioni somatiche di TP53 mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS) o sequenziamento dell'intero esoma (WES) e TP53 wild type o mutazione negativa
• MCL ad alto rischio (istologia blastoide/pleomorfo, alto Ki-67 [>= 50%], TP53/NOTCH1/2, NSD2, CYCLIN D1, BIRC3 mutato, cariotipo complesso, malattia Bulky > 5 cm, FISH positivo per TP53 o MYC da tessuti coinvolti, punteggio ad alto rischio del Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index [MIPI])
• Comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato approvato dall'Institutional Review Board (IRB).
• Età da >= 18 anni al momento della firma del consenso informato
• I pazienti devono avere una malattia misurabile bidimensionale
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari o inferiore a 2

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/mm^3

  • Se sono coinvolti midollo osseo e milza, i conteggi di ANC non saranno limitati

• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3

  • Se sono coinvolti il ​​midollo osseo e la milza, la conta delle piastrine non sarà limitata
• Il tempo di protrombina (o rapporto normalizzato internazionale) e il tempo di tromboplastina parziale non devono superare 1,2 volte l'intervallo normale dell'istituto (i pazienti con un tempo di protrombina elevato e lupus anticoagulante noto possono essere ammessi alla partecipazione dopo aver consultato il monitor medico)
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 a meno che la citopenia non sia chiaramente dovuta al coinvolgimento midollare da MCL

• Emoglobina totale >= 9 g/dL (senza supporto trasfusionale entro 2 settimane dallo screening);

  • Se una delle suddette citopenie (a-c) è presente a causa di un significativo coinvolgimento del midollo osseo (che richiede trasfusioni o supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF]), i pazienti con MCL possono procedere con l'arruolamento dopo aver discusso con il PI o designato. Le citopenie possono non essere dovute all'evidenza di sindrome mielodisplastica (MDS) o BM ipoplasico
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min (secondo il metodo Cockcroft-Gault)
• Bilirubina sierica totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia dovuto a sindrome di Gilbert, linfoma non Hodgkin (NHL), interessamento d'organo, emolisi immunitaria controllata o considerato un effetto di trasfusioni di sangue regolari
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 3 x ULN, a meno che non siano dovute a coinvolgimento di organi NHL
• Aspettativa di vita prevista > 12 settimane
• Le pazienti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili, in postmenopausa (da almeno 1 anno) o avere risultati negativi confermati per un test di gravidanza allo screening, su un campione di sangue o urina ottenuto entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Le donne in età fertile e gli uomini con partner femminili in età fertile devono essere disposti a utilizzare una forma efficace di contraccezione

• I pazienti arruolati nello studio eprenetapopt + venetoclax devono utilizzare una forma efficace di contraccezione fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di eprenetapopt in combinazione con venetoclax, qualunque sia il periodo di tempo più lungo. I metodi raccomandati di controllo delle nascite altamente efficace sono:

  • Contraccezione ormonale (pillole anticoncezionali, cerotti o anelli)
  • Dispositivo intrauterino (IUD)
  • Iniezioni anticoncezionali
  • Metodi a doppia barriera (diaframma con gel spermicida o preservativi con schiuma anticoncezionale)
  • Sterilizzazione del partecipante o del partner ("tubi legati" o vasectomia)
• Malattia senza precedenti tumori maligni ad eccezione del carcinoma a cellule basali, a cellule squamose della pelle attualmente trattato, carcinoma "in situ" della cervice o della mammella o altri tumori maligni in remissione (compresi i pazienti con carcinoma della prostata in remissione da radioterapia, chirurgia o brachiterapia ), non in trattamento attivo, con un'aspettativa di vita > 3 anni. Il ricercatore principale (PI) potrebbe usare il giudizio nel migliore interesse dei pazienti

Criteri di esclusione:

• Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da linfoma. I pazienti con precedente trattamento per il coinvolgimento del sistema nervoso centrale che sono neurologicamente stabili e senza evidenza di malattia (come dimostrato dalla risonanza magnetica [MRI] del cervello e/o del liquido cerebrospinale [CSF] o dall'esame clinico da parte di neurologi possono essere idonei se viene fornito un razionale clinico convincente ad Aprea pharma che è la società di supporto e l'istituzione è lo sponsor del nuovo farmaco sperimentale [IND])
• Qualsiasi condizione medica grave non controllata, inclusi, ma non limitati a, ipertensione non controllata, diabete mellito, coronaropatia attiva/sintomatica, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), insufficienza renale, infezione attiva, emorragia attiva, anomalie di laboratorio o malattia psichiatrica che pone il paziente a rischio inaccettabile e impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti con infezione attiva da epatite B (esclusi i pazienti con precedente vaccinazione contro l'epatite B o anticorpi sierici positivi per l'epatite B. Epatite attiva B/C. Pazienti con precedente esposizione all'epatite B (es. anticorpo anti-epatite B CORE) deve dimostrare che la reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'epatite B è negativa durante il periodo di screening e sottoporsi a profilassi e monitoraggio per l'epatite B secondo le linee guida istituzionali. L'infezione da epatite C nota è consentita purché non vi sia una malattia attiva e sia stata eliminata dalla consultazione gastrointestinale (GI)
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative determinate dopo consultazione cardiologica, comprese aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o 4 (grave) secondo la classificazione della New York Heart Association, nota frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40%, anamnesi di sindrome familiare del QT lungo, aritmie atriali o ventricolari sintomatiche non controllate da farmaci. In caso contrario, possono essere consentite anomalie significative dell'elettrocardiogramma (ECG) di screening e/o pacemaker dopo aver discusso con il PI e l'autorizzazione del cardiologo
• Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce significativamente la funzione gastrointestinale, o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa. Sindrome da malassorbimento attivo clinicamente significativa o altra condizione che può influenzare l'assorbimento gastrointestinale (GI) di venetoclax
• Con allergie note agli inibitori della xantina ossidasi e/o rasburicase
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o renderebbero il paziente inadatto per l'iscrizione a questo studio
• Nessuna concomitante terapia antitumorale, immunoterapie, cellulare o radioterapia. Nessun intervento chirurgico importante entro 3 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Il periodo di washout per la chemioterapia è di 14 giorni. Il periodo di washout per gli agenti mirati è di 2 settimane o 5 emivite (t1/2) (qualunque sia il più breve). Il periodo di washout per le immunoterapie a base di anticorpi o le terapie cellulari è di 4 settimane. Il periodo di washout per la radioterapia è di 7 giorni (campo limitato) e 28 giorni (campo esteso che include BM). Il periodo di washout deve essere completato prima di qualsiasi somministrazione del trattamento
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata (AIHA) o trombocitopenia immunitaria
• Consumo di pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia o carambola entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio
• Gli steroidi concomitanti per il controllo del dolore correlato alla malattia sono consentiti a qualsiasi dose, ma devono essere interrotti prima dell'inizio del trattamento in studio. L'uso cronico di corticosteroidi è consentito fino a 20 mg di prednisone al giorno per condizioni non correlate al cancro al momento dell'inizio dello studio

• Anamnesi di trapianto allogenico o autologo di cellule staminali (SCT) o terapia CAR-T negli ultimi 30 giorni o con uno qualsiasi dei seguenti:

  • Malattia attiva incontrollata del trapianto contro l'ospite (GVHD)
  • Citopenie da recupero incompleto della conta delle cellule del sangue dopo il trapianto;
  • Necessità di terapia anti-citochinica per sintomi residui di neurotossicità > grado 1 dalla terapia CAR-T
• Terapia immunosoppressiva in corso
• Disturbo neurologico noto o tossicità neurologiche residue che possono esporre i pazienti a un aumentato rischio di tossicità neurologica secondo l'opinione dello sperimentatore
• Tumori maligni concomitanti o precedenti tumori maligni con un intervallo libero da malattia inferiore a 1 anno al momento della firma del consenso. Soggetti con carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato o carcinoma in situ adeguatamente trattato (ad es. cervice) possono iscriversi indipendentemente dal momento della diagnosi. Sono ammessi pazienti con carcinoma della prostata avanzato e controllato (non in chemioterapia attiva).
• Infezione sistemica attiva incontrollata
• Ricevuto un agente sperimentale entro 30 giorni o entro 5 T1/2, a seconda di quale sia il periodo più breve prima della prima dose del trattamento in studio
• Trattamento in corso con alcuni forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/o forti inibitori della glicoproteina P (P-gp)