Venetoclax y eprentapopt para el tratamiento del linfoma de células del manto en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado de linfoma de células del manto en biopsia de tejido y translocación cromosómica t(11;14), (q13;q32) y/o sobreexpresión de ciclina D1 en biopsia de tejido, MCL negativo para ciclina D1 (confirmado por hematopatología y morfología blastoide/pleomórfica, se permiten cariotipos complejos)
• Los pacientes deben tener MCL en recaída o refractario (independientemente de la exposición previa al inhibidor de BTK o al receptor de antígeno quimérico anti CD19 [CART])
• Se permite la exposición previa a venetoclax siempre y cuando los pacientes tuvieran evidencia clara de progresión de la enfermedad con venetoclax (solo o en combinación con otra terapia) y la dosis máxima de venetoclax fuera =< 400 mg. Se excluyen dosis > 400 mg y progresión con venetoclax
• Pacientes con estado conocido de TP53 (positivo o negativo) - confirmado por una biopsia previa al tratamiento una biopsia previa al tratamiento que se enviará para la secuenciación de TP53 y la prueba de TP53 por hibridación fluorescente in situ (FISH) y TP53 por inmunohistoquímica (IHC) de hem- camino a la patología del hem y obtenga el estado TP53 antes de comenzar el estudio como parte de la detección. Enviar médula ósea (BM) para evaluación TP53 si está involucrada por MCL> 10% en su lugar
• Mutación TP53 positiva por IHQ (>= 50%) en células de LCM y/o deleción TP53 por FISH en médula ósea (MO) o en tejidos y/o del17p en cariotipo o deleción TP53 positiva por FISH en MO/tejido afectado con LCM o Se permite la presencia de mutaciones somáticas de TP53 por secuenciación de próxima generación (NGS) o secuenciación de exoma completo (WES) y TP53 de tipo salvaje o estado de mutación negativa.
• LCM de alto riesgo (histología blastoide/pleomórfica, Ki-67 elevado [>= 50 %], TP53/NOTCH1/2, NSD2, CYCLIN D1, BIRC3 mutado, cariotipo complejo, enfermedad Bulky > 5 cm, FISH positivo para TP53 o MYC de tejidos involucrados, índice de pronóstico internacional de linfoma de células del manto de alto riesgo [MIPI])
• Comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)
• Edad desde >= 18 años al momento de firmar el consentimiento informado
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible bidimensional.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o menos

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mm^3

  • Si la médula ósea y el bazo están involucrados, los recuentos de ANC no se limitarán

• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3

  • Si la médula ósea y el bazo están involucrados, los recuentos de plaquetas no estarán limitados.
• El tiempo de protrombina (o índice normalizado internacional) y el tiempo de tromboplastina parcial no deben exceder 1,2 veces el rango normal de la institución (los pacientes con un tiempo de protrombina elevado y anticoagulante lúpico conocido pueden ser elegibles para participar después de consultar al monitor médico)
• Recuento de plaquetas >= 100, 000/mm^3
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3 a menos que la citopenia se deba claramente a la afectación de la médula por MCL

• Hemoglobina total >= 9 g/dL (sin apoyo transfusional dentro de las 2 semanas previas a la selección);

  • Si alguna de las citopenias mencionadas anteriormente (a-c) está presente debido a una implicación significativa de la MO (que requiere transfusión o apoyo con factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF]), los pacientes con LCM pueden continuar con la inscripción después de hablar con el PI o la persona designada. Las citopenias pueden no deberse a evidencia de síndrome mielodisplásico (MDS) o BM hipoplásico
• Depuración de creatinina >= 30 ml/min (por método de Cockcroft-Gault)
• Bilirrubina sérica total = < 1,5 x límite superior normal (ULN) a menos que se deba al síndrome de Gilbert, compromiso de órganos por linfoma no Hodgkin (LNH), hemólisis inmunitaria controlada o se considere un efecto de transfusiones de sangre periódicas
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 3 x ULN, a menos que se deba a compromiso de órganos NHL
• Esperanza de vida proyectada de > 12 semanas
• Las pacientes deben ser quirúrgicamente estériles, posmenopáusicas (durante al menos 1 año) o tener resultados negativos confirmados en una prueba de embarazo en la selección, en una muestra de sangre u orina obtenida dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz

• Los pacientes inscritos en el estudio de eprenetapopt + venetoclax deben usar un método anticonceptivo eficaz hasta 30 días después de la última dosis de eprenetapopt en combinación con venetoclax, el período de tiempo que sea más largo. Los métodos recomendados de control de la natalidad altamente efectivos son:

  • Anticoncepción hormonal (píldoras, parches o anillos anticonceptivos)
  • Dispositivo intrauterino (DIU)
  • Inyecciones anticonceptivas
  • Métodos de doble barrera (diafragma con gel espermicida o preservativos con espuma anticonceptiva)
  • Esterilización del participante o pareja ("tubos atados" o vasectomía)
• Enfermedad libre de neoplasias malignas previas, con excepción de carcinoma de células basales, de células escamosas de la piel, carcinoma "in situ" del cuello uterino o mama, u otras neoplasias malignas en remisión actualmente tratadas (incluidos pacientes con cáncer de próstata en remisión de radioterapia, cirugía o braquiterapia) ), no en tratamiento activo, con una esperanza de vida > 3 años. El investigador principal (PI) podría usar su juicio en el mejor interés de los pacientes

Criterio de exclusión:

• Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC) por linfoma. Los pacientes con tratamiento previo para la afectación del SNC que están neurológicamente estables y sin evidencia de enfermedad (como se muestra en imágenes de resonancia magnética [IRM] del cerebro y/o líquido cefalorraquídeo [LCR] o examen clínico realizado por neurólogos pueden ser elegibles si se proporciona una justificación clínica convincente a Aprea pharma, que es la empresa de apoyo y la institución es el patrocinador del nuevo fármaco en investigación [IND])
• Cualquier condición médica grave no controlada que incluye, entre otros, hipertensión no controlada, diabetes mellitus, enfermedad de las arterias coronarias activa/sintomática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), insuficiencia renal, infección activa, hemorragia activa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que coloca al paciente con un riesgo inaceptable y evitaría que el sujeto firmara el formulario de consentimiento informado
• Hembras gestantes o lactantes
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Pacientes con infección activa por hepatitis B (sin incluir pacientes con vacunación previa contra la hepatitis B o anticuerpos séricos positivos contra la hepatitis B). Hepatitis B/C activa. Pacientes con exposición previa a la hepatitis B (es decir, anticuerpo anti-hepatitis B CORE positivo) debe demostrar que la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la hepatitis B es negativa durante el período de selección y someterse a profilaxis y seguimiento de la hepatitis B de acuerdo con las pautas institucionales. La infección por hepatitis C conocida está permitida siempre que no haya una enfermedad activa y se elimine mediante una consulta gastrointestinal (GI)
• Enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas según lo determinado después de la consulta de cardiología, incluidas arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o 4 (grave) según la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York, conocida fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 %, antecedentes de síndrome de QT largo familiar, arritmias auriculares o ventriculares sintomáticas no controladas con medicamentos. De lo contrario, se pueden permitir anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) de detección y/o marcapasos después de discutirlo con el PI y la autorización del cardiólogo
• Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa. Síndrome de malabsorción activa clínicamente significativo u otra afección que probablemente afecte la absorción gastrointestinal (GI) de venetoclax
• Con alergias conocidas a los inhibidores de la xantina oxidasa y/o rasburicasa
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o haría que el paciente no fuera apropiado para inscribirse en este estudio
• No terapias anticancerígenas concomitantes, inmunoterapias, celulares o radioterapia. Ninguna cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. El período de lavado para la quimioterapia es de 14 días. El período de lavado para los agentes dirigidos es de 2 semanas o 5 vidas medias (t1/2) (lo que sea más corto). El período de lavado para inmunoterapias basadas en anticuerpos o terapias celulares es de 4 semanas. El período de lavado para la radioterapia es de 7 días (campo limitado) y 28 días (campo extendido que incluye BM). El período de lavado debe completarse antes de cualquier administración de tratamiento.
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada (AIHA) o trombocitopenia inmune
• Consumo de toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla o carambola dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Los esteroides concomitantes para el control del dolor relacionado con la enfermedad están permitidos en cualquier dosis, pero deben suspenderse antes de iniciar cualquier tratamiento del estudio. Se permite el uso crónico de corticosteroides hasta 20 mg de prednisona al día para afecciones no relacionadas con el cáncer en el momento del inicio del estudio

• Antecedentes de trasplante alogénico o autólogo de células madre (SCT) o terapia CAR-T en los últimos 30 días o con cualquiera de los siguientes:

  • Enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH) no controlada
  • Citopenias por recuperación incompleta del recuento de células sanguíneas después del trasplante;
  • Necesidad de terapia anti-citocinas para síntomas residuales de neurotoxicidad > grado 1 de la terapia CAR-T
• Terapia inmunosupresora en curso
• Trastorno neurológico conocido o toxicidades neurológicas residuales que pueden aumentar el riesgo de toxicidad neurológica en la opinión del investigador.
• Neoplasias malignas concomitantes o neoplasias malignas previas con menos de 1 año de intervalo libre de enfermedad en el momento de la firma del consentimiento. Sujetos con carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente, o carcinoma in situ tratado adecuadamente (p. cuello uterino) pueden inscribirse independientemente del momento del diagnóstico. Se permiten pacientes con cáncer de próstata avanzado controlado (no en quimioterapia activa)
• Infección sistémica activa no controlada
• Recibió un agente en investigación dentro de los 30 días o dentro de 5 T1/2, lo que sea más corto antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Tratamiento actual con ciertos inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o inhibidores potentes de la glicoproteína P (P-gp)