Venetoclax és Eprenetapopt a refrakter köpenysejtes limfóma kiújulásának kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Köpenysejtes limfóma megerősített diagnózisa szöveti biopsziában és kromoszóma transzlokáció t(11;14), (q13;q32) és/vagy ciklin D1 túlzott expressziója szövetbiopsziában, ciklin D1 negatív MCL (hematopatológiai vizsgálatokkal megerősítve és blasztoid/pleomorf morfológia, összetett kariotípus megengedett)
• A betegeknek relapszusban vagy refrakter MCL-ben kell szenvedniük (függetlenül a korábbi BTK-gátló vagy anti-CD19 kiméra antigénreceptor T-sejt-expozíciótól [CART])
• A venetoclax előzetes expozíciója addig megengedett, amíg a betegeknél egyértelmű bizonyítékok mutatkoztak a betegség progressziójáról a venetoclax alkalmazása során (önmagában vagy más terápiával kombinálva), és a venetoclax maximális adagja = 400 mg. A 400 mg-nál nagyobb dózisok és a venetoclax progressziója kizárt
• Ismert TP53 státuszú (pozitív vagy negatív) betegek - kezelés előtti biopsziával igazolva, kezelés előtti biopsziát kell küldeni TP53 szekvenálásra és TP53 vizsgálatra fluoreszcencia in situ hibridizációval (FISH) és TP53 immunhisztokémiával (IHC) a hem- a hem-patológiához vezető utat, és megkapja a TP53 státuszt, mielőtt a szűrés részeként elkezdi a vizsgálatot. Csontvelő (BM) küldése TP53 értékelésre, ha az MCL > 10% érintett
• IHC pozitív TP53 mutáció (>= 50%) MCL sejtekben és/vagy TP53 deléció FISH által csontvelőben (BM) vagy szövetekben és/vagy del17p kariotípusban vagy TP53 deléció FISH által pozitív BM/ érintett szövet MCL-ben vagy a szomatikus TP53 mutációk jelenléte következő generációs szekvenálás (NGS) vagy teljes exome szekvenálás (WES) és a TP53 vad típusú vagy mutációnegatív státusza megengedett
• Magas kockázatú MCL (blasztoid/pleomorf szövettan, magas Ki-67 [>= 50%], TP53/NOTCH1/2, NSD2, CYCLIN D1, BIRC3 mutáció, komplex kariotípus, tömeges betegség > 5 cm, FISH pozitív TP53-ra vagy MYC-re) érintett szövetek, nagy kockázatú köpenysejtes limfóma nemzetközi prognosztikai index [MIPI] pontszám)
• Értse meg és önként írja alá az Institutional Review Board (IRB) által jóváhagyott tájékozott hozzájárulási űrlapot
• Életkor >= 18 év a tájékozott beleegyezés aláírásakor
• A betegeknek kétdimenziós mérhető betegséggel kell rendelkezniük
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 2 vagy kevesebb

• Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1000/mm^3

  • Ha a csontvelő és a lép érintett, az ANC száma nem korlátozott

• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3

  • Ha a csontvelő és a lép érintett, a vérlemezkék száma nem korlátozott
• A protrombin idő (vagy nemzetközi normalizált arány) és a parciális tromboplasztin idő nem haladhatja meg az intézményi normál tartomány 1,2-szeresét (emelkedett protrombinidővel és ismert lupus antikoagulánssal rendelkező betegek az orvosi monitorral folytatott konzultációt követően jogosultak a részvételre)
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3, kivéve, ha a cytopenia egyértelműen az MCL-ből származó csontvelői érintettség következménye

• Össz hemoglobin >= 9 g/dl (transzfúziós támogatás nélkül a szűrést követő 2 héten belül);

  • Ha a fent említett cytopeniák (a-c) bármelyike ​​jelen van a jelentős BM érintettség miatt (transzfúzió vagy granulocita telep-stimuláló faktor [G-CSF] támogatása szükséges), az MCL-ben szenvedő betegek a PI-vel vagy a kijelölt személyrel folytatott megbeszélést követően folytathatják a felvételt. Előfordulhat, hogy a citopéniát nem a mielodiszpláziás szindróma (MDS) vagy a hypoplasiás csontritkulás jele okozza
• Kreatinin-clearance >= 30 ml/perc (Cockcroft-Gault módszerrel)
• A teljes szérum bilirubin = a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese, kivéve, ha Gilbert-szindróma, non-Hodgkin limfóma (NHL) érintettség, kontrollált immunhemolízis vagy rendszeres vérátömlesztés következménye.
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) < a normálérték felső határának háromszorosa, kivéve, ha az NHL-szervi érintettség miatt van
• A várható élettartam > 12 hét
• A női betegeknek műtétileg sterileknek, posztmenopauzában lévőknek (legalább 1 évig) kell lenniük, vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül vett vér- vagy vizeletmintán a szűréskor negatív terhességi teszt eredményt kell kapniuk.
• A fogamzóképes nőknek és a fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfiaknak hajlandónak kell lenniük a hatékony fogamzásgátlás alkalmazására

• Az eprenetapopt + venetoclax vizsgálatba bevont páciensnek hatékony fogamzásgátlási formát kell alkalmaznia az utolsó eprenetapopt venetoclax-szal kombinált adag beadása után legfeljebb 30 napig, attól függően, hogy melyik időtartam hosszabb. A rendkívül hatékony fogamzásgátlás javasolt módszerei a következők:

  • Hormonális fogamzásgátlás (fogamzásgátló tabletták, tapaszok vagy gyűrűk)
  • Méhen belüli eszköz (IUD)
  • Fogamzásgátló injekciók
  • Dupla barrier módszerek (rekeszizom spermicid géllel vagy óvszer fogamzásgátló habbal)
  • A résztvevő vagy partner sterilizálása ("bekötött csövek" vagy vazektómia)
• Korábbi rosszindulatú daganatoktól mentes betegség, kivéve a jelenleg kezelt bazális sejtet, a bőr laphámsejtes karcinómáját, a méhnyak vagy az emlő "in situ" karcinómáját vagy más, remisszióban lévő rosszindulatú daganatokat (beleértve a sugárterápia, műtét vagy brachyterápia után remisszióban lévő prosztatarákos betegeket ), nem aktívan kezelik, a várható élettartam > 3 év. A vezető kutató (PI) a betegek legjobb érdekeit szem előtt tartva ítélheti meg

Kizárási kritériumok:

• A központi idegrendszer (CNS) ismert limfóma érintettsége. Azok a betegek, akiket korábban kezeltek központi idegrendszeri érintettség miatt, neurológiailag stabilak és betegségre utaló jelek nélkül (amint azt az agy és/vagy az agy-gerincvelői folyadék mágneses rezonancia képalkotása [MRI] vagy a neurológusok által végzett klinikai vizsgálat igazolja, meggyőző klinikai indoklás esetén jogosultak lehetnek a kezelésre. az Aprea pharma-nak, amely a támogató cég és az intézmény a vizsgált új gyógyszer [IND] szponzora)
• Bármilyen súlyos, nem kontrollált egészségügyi állapot, beleértve, de nem kizárólagosan a nem kontrollált magas vérnyomást, cukorbetegséget, aktív/tünetekkel járó koszorúér-betegséget, krónikus obstruktív tüdőbetegséget (COPD), veseelégtelenséget, aktív fertőzést, aktív vérzést, laboratóriumi eltérést vagy pszichiátriai betegséget, amely elfogadhatatlan kockázatnak kitett beteg, és megakadályozná, hogy az alany aláírja a beleegyező nyilatkozatot
• Terhes vagy szoptató nőstények
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés
• Aktív hepatitis B fertőzésben szenvedő betegek (kivéve azokat a betegeket, akik korábban hepatitis B oltást kaptak; vagy pozitív szérum hepatitis B antitest). Aktív hepatitis B/C. Azok a betegek, akik korábban voltak kitéve hepatitis B-nek (pl. pozitív anti-hepatitis B CORE antitest) igazolnia kell, hogy a hepatitis B polimeráz láncreakció (PCR) negatív a szűrési időszak alatt, és az intézményi irányelvek szerint a hepatitis B profilaxisának és monitorozásának kell alávetni. Az ismert hepatitis C fertőzés engedélyezett mindaddig, amíg nincs aktív betegség, és gasztrointesztinális (GI) konzultációval megszűnik
• Kardiológiai konzultációt követően megállapított, klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a kontrollálatlan vagy tünetekkel járó ritmuszavarokat, pangásos szívelégtelenséget vagy szívinfarktust a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy bármely 3. (közepes) vagy 4. (súlyos) osztályba tartozó szívbetegség a New York Heart Association besorolása szerint, ismert bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 40%, családi hosszú QT-szindróma anamnézisében, Tünetekkel járó pitvari vagy kamrai aritmiák, amelyek nem szabályozhatók gyógyszerekkel. Ellenkező esetben jelentős szűrési elektrokardiogram (EKG) eltérések és/vagy szívritmus-szabályozó engedélyezhető a PI-vel folytatott megbeszélést és a kardiológus kezelését követően.
• Felszívódási zavar szindróma, a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség, vagy a gyomor vagy vékonybél reszekciója vagy fekélyes vastagbélgyulladás, tünetekkel járó gyulladásos bélbetegség vagy részleges vagy teljes bélelzáródás. Klinikailag jelentős aktív malabszorpciós szindróma vagy egyéb olyan állapot, amely valószínűleg befolyásolja a venetoclax gastrointestinalis (GI) felszívódását
• Xantin-oxidáz-gátlókra és/vagy rasburikázra ismert allergia esetén
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely a vizsgáló véleménye szerint növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését és/vagy a beteget nem megfelelővé teheti. ebbe a tanulmányba való beiratkozáshoz
• Nincs egyidejűleg rákellenes terápia, immunterápia, sejt- vagy sugárterápia. A vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 héten belül nincs jelentős műtét. A kemoterápia kiürülési ideje 14 nap. A megcélzott szerek kiürülési ideje 2 hét vagy 5 felezési idő (t1/2) (amelyik rövidebb). Az antitest alapú immunterápia vagy sejtes terápia kiürülési ideje 4 hét. A sugárterápia kiürülési ideje 7 nap (korlátozott mező) és 28 nap (bővített mező, amely magában foglalja a BM-et is). A kiürülési időszakot a kezelés megkezdése előtt be kell fejezni
• Kontrollálatlan autoimmun hemolitikus anémia (AIHA) vagy immunthrombocytopenia
• Grapefruit, grapefruittermékek, sevillai narancs vagy csillaggyümölcs fogyasztása a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül
• A betegséggel összefüggő fájdalomcsillapításra szolgáló szteroidok egyidejű alkalmazása bármely dózisban megengedett, de a kezelést a vizsgálati kezelés megkezdése előtt fel kell függeszteni. A kortikoszteroidok krónikus alkalmazása napi 20 mg prednizonig megengedett nem rákkal összefüggő állapotok esetén a vizsgálat megkezdésekor

• Allogén vagy autológ őssejt-transzplantáció (SCT) vagy CAR-T terápia az elmúlt 30 napban, vagy a következők bármelyikével:

  • Aktív kontrollálatlan graft versus host betegség (GVHD)
  • Citopéniák a transzplantáció utáni nem teljes vérsejtszám helyreállításából;
  • Anticitokin terápia szükségessége a CAR-T terápia 1. fokozatú neurotoxicitás maradványtünetei miatt
• Folyamatos immunszuppresszív terápia
• Ismert neurológiai rendellenesség vagy reziduális neurológiai toxicitás, amely a vizsgáló véleménye szerint fokozott neurológiai toxicitás kockázatának teheti ki a betegeket
• Egyidejű rosszindulatú daganatok vagy korábbi rosszindulatú daganatok, amelyek a beleegyezés aláírásakor 1 évnél rövidebb betegségmentes periódussal rendelkeznek. Megfelelően kezelt alap- vagy laphámsejtes bőrkarcinómában, vagy megfelelően kezelt in situ karcinómában szenvedő alanyok (pl. méhnyak) a diagnózis időpontjától függetlenül beiratkozhatnak. Kontrollált, előrehaladott prosztatarákban szenvedő (aktív kemoterápiában nem részesülő) betegek engedélyezettek
• Aktív kontrollálatlan szisztémás fertőzés
• Vizsgálati szert kapott 30 napon belül vagy 5 T1/2-en belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb a vizsgálati kezelés első adagja előtt
• Jelenlegi kezelés bizonyos erős citokróm P450 3A4 (CYP3A4) inhibitorokkal vagy induktorokkal és/vagy erős P-glikoprotein (P-gp) inhibitorokkal