Venetoclax e Eprenetapopt para o tratamento da recidiva do linfoma de células do manto refratário

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado de linfoma de células do manto em biópsia de tecido e translocação cromossômica t(11;14), (q13;q32) e/ou superexpressão de ciclina D1 em biópsia de tecido, MCL negativo de ciclina D1 (confirmado por hematopatologia são permitidos e morfologia blastoide/pleomórfica, cariótipos complexos são permitidos)
• Os pacientes devem ter MCL recidivante ou refratário (independentemente da exposição anterior ao inibidor de BTK ou à célula T do receptor de antígeno quimérico anti-CD19 [CART])
• A exposição prévia ao venetoclax é permitida desde que os pacientes apresentem evidências claras de progressão da doença com venetoclax (isolado ou em combinação com outra terapia) e a dose máxima de venetoclax seja =< 400 mg. Doses > 400 mg e progressão com venetoclax são excluídos
• Pacientes com status TP53 conhecido (positivo ou negativo) - confirmado por uma biópsia pré-tratamento uma biópsia pré-tratamento a ser enviada para sequenciamento TP53 e teste TP53 por hibridização in situ fluorescente (FISH) e TP53 por imuno-histoquímica (IHC) de hem- caminho para a hemopatologia e obter o status TP53 antes de iniciar o estudo como parte da triagem. Para enviar medula óssea (BM) para avaliação de TP53 se estiver envolvido por MCL > 10% em vez disso
• Mutação TP53 positiva por IHC (>= 50%) em células MCL e/ou deleção TP53 por FISH na medula óssea (MO) ou em tecidos e/ou del17p no cariótipo ou deleção TP53 positiva por FISH em MO/tecido envolvido com MCL ou presença de mutações somáticas TP53 por sequenciamento de próxima geração (NGS) ou sequenciamento de exoma total (WES) e tipo selvagem TP53 ou estado de mutação negativa são permitidos
• MCL de alto risco (blastóide/histologia pleomórfica, alto Ki-67 [>= 50%], TP53/NOTCH1/2, NSD2, CICLIN D1, BIRC3 mutado, cariótipo complexo, doença volumosa > 5 cm, FISH positivo para TP53 ou MYC de tecidos envolvidos, índice de prognóstico internacional [MIPI] de linfoma de células do manto de alto risco)
• Compreender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)
• Idade a partir de >= 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado
• Os pacientes devem ter doença mensurável bidimensional
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou menos

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.000/mm^3

  • Se a medula óssea e o baço estiverem envolvidos, as contagens de ANC não serão limitadas

• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3

  • Se a medula óssea e o baço estiverem envolvidos, a contagem de plaquetas não será limitada
• Tempo de protrombina (ou razão normalizada internacional) e tempo de tromboplastina parcial não deve exceder 1,2 vezes a faixa normal da instituição (pacientes com tempo de protrombina elevado e anticoagulante lúpico conhecido podem ser elegíveis para participação após consulta ao monitor médico)
• Contagem de plaquetas >= 100, 000/mm^3
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3, a menos que a citopenia seja claramente devida ao envolvimento da medula por MCL

• Hemoglobina total >= 9 g/dL (sem suporte transfusional dentro de 2 semanas da triagem);

  • Se qualquer uma das citopenias mencionadas acima (a-c) estiver presente devido ao envolvimento significativo da medula óssea (exigindo transfusão ou suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos [G-CSF]), os pacientes com LCM podem prosseguir com a inscrição após discussão com o PI ou designado. As citopenias podem não ser devidas à evidência de síndrome mielodisplásica (SMD) ou MO hipoplásica
• Depuração de creatinina >= 30 mL/min (pelo método de Cockcroft-Gault)
• Bilirrubina sérica total = < 1,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que devido à síndrome de Gilbert, envolvimento de órgãos com linfoma não Hodgkin (NHL), hemólise imune controlada ou considerado um efeito de transfusões de sangue regulares
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 3 x LSN, a menos que devido ao envolvimento do órgão NHL
• Expectativa de vida projetada de > 12 semanas
• Pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis, pós-menopáusicas (por pelo menos 1 ano) ou ter resultados negativos confirmados para um teste de gravidez na triagem, em uma amostra de sangue ou urina obtida até 7 dias antes do início do tratamento do estudo
• Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar uma forma eficaz de contracepção

• Os pacientes incluídos no estudo eprenetapopt + venetoclax devem usar uma forma eficaz de contracepção por até 30 dias após a última dose de eprenetapopt em combinação com venetoclax, o que for mais longo. Os métodos recomendados de controle de natalidade altamente eficaz são:

  • Contracepção hormonal (pílulas, adesivos ou anéis anticoncepcionais)
  • Dispositivo intra-uterino (DIU)
  • Injeções anticoncepcionais
  • Métodos de dupla barreira (diafragma com gel espermicida ou preservativos com espuma anticoncepcional)
  • Esterilização do participante ou parceiro ("tubos amarrados" ou vasectomia)
• Doença livre de malignidades prévias, com exceção de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma "in situ" do colo do útero ou da mama ou outras malignidades em remissão (incluindo pacientes com câncer de próstata em remissão da radioterapia, cirurgia ou braquiterapia) ), sem tratamento ativo, com expectativa de vida > 3 anos. O investigador principal (PI) poderia usar o julgamento no melhor interesse dos pacientes

Critério de exclusão:

• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) por linfoma. Pacientes com tratamento anterior para envolvimento do SNC que estão neurologicamente estáveis ​​e sem evidência de doença (conforme mostrado por ressonância magnética [MRI] cérebro e/ou líquido cefalorraquidiano [LCR] ou exame clínico por neurologistas podem ser elegíveis se uma justificativa clínica convincente for fornecida à Aprea pharma, que é a empresa apoiadora e a instituição é o patrocinador do novo medicamento [IND] em investigação)
• Qualquer condição médica grave não controlada, incluindo, entre outros, hipertensão não controlada, diabetes mellitus, doença arterial coronariana ativa/sintomática, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), insuficiência renal, infecção ativa, hemorragia ativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que coloque o paciente em risco inaceitável e impediria o sujeito de assinar o formulário de consentimento informado
• Fêmeas grávidas ou lactantes
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Pacientes com infecção ativa por hepatite B (não incluindo pacientes com vacinação anterior contra hepatite B; ou anticorpos séricos positivos para hepatite B. Hepatite B/C ativa. Doentes com exposição prévia à hepatite B (i.e. anticorpo anti-hepatite B CORE positivo) deve demonstrar que a reação em cadeia da polimerase (PCR) da hepatite B é negativa durante o período de triagem e passar por profilaxia e monitoramento para hepatite B de acordo com as diretrizes institucionais. A infecção conhecida por hepatite C é permitida desde que não haja doença ativa e seja eliminada por consulta gastrointestinal (GI)
• Doenças cardiovasculares clinicamente significativas determinadas após consulta de cardiologia, incluindo arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem ou qualquer doença cardíaca de classe 3 (moderada) ou 4 (grave) segundo a classificação da New York Heart Association, conhecida fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40%, história familiar de síndrome do QT longo, arritmias atriais ou ventriculares sintomáticas não controladas por medicamentos. Caso contrário, anormalidades significativas de eletrocardiograma (ECG) e/ou marca-passo podem ser permitidas após discussão com o PI e autorização do cardiologista
• Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado ou colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa. Síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal (GI) de venetoclax
• Com alergias conhecidas aos inibidores da xantina oxidase e/ou rasburicase
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e/ou tornar o paciente inapropriado para inscrição neste estudo
• Sem terapias anticancerígenas concomitantes, imunoterapias, celular ou radioterapia. Nenhuma cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. O período de washout para a quimioterapia é de 14 dias. O período de washout para agentes direcionados é de 2 semanas ou 5 meias-vidas (t1/2) (o que for menor). O período de washout para imunoterapias baseadas em anticorpos ou terapias celulares é de 4 semanas. O período de washout para radioterapia é de 7 dias (campo limitado) e 28 dias (campo estendido que inclui BM). O período de washout deve ser concluído antes de qualquer administração de tratamento
• Anemia hemolítica autoimune descontrolada (AIHA) ou trombocitopenia imune
• Consumo de toranja, produtos derivados de toranja, laranjas de Sevilha ou carambola dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo
• Esteroides concomitantes para controle da dor relacionada à doença são permitidos em qualquer dose, mas devem ser descontinuados antes do início de qualquer tratamento do estudo. O uso crônico de corticosteroides é permitido até 20 mg de prednisona diariamente para condições não relacionadas ao câncer no momento do início do estudo

• História de transplante alogênico ou autólogo de células-tronco (SCT) ou terapia CAR-T nos últimos 30 dias ou com qualquer um dos seguintes:

  • Doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) descontrolada
  • Citopenias por recuperação incompleta do hemograma pós-transplante;
  • Necessidade de terapia anticitocina para sintomas residuais de neurotoxicidade > grau 1 da terapia CAR-T
• Terapia imunossupressora em andamento
• Distúrbio neurológico conhecido ou toxicidades neurológicas residuais que podem colocar os pacientes em risco aumentado de toxicidade neurológica na opinião do investigador
• Malignidades concomitantes ou malignidades anteriores com menos de 1 ano de intervalo livre de doença no momento da assinatura do consentimento. Indivíduos com carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado, ou carcinoma in situ adequadamente tratado (p. colo do útero) podem se inscrever independentemente do momento do diagnóstico. Pacientes com câncer de próstata avançado e controlado (não em quimioterapia ativa) são permitidos
• Infecção sistêmica ativa não controlada
• Recebeu um agente experimental em 30 dias ou em 5 T1/2, o que for menor antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Tratamento atual com certos inibidores ou indutores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/ou inibidores fortes da glicoproteína P (P-gp)