Wenetoklaks i Eprenetapopt w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka z komórek płaszcza

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone rozpoznanie chłoniaka z komórek płaszcza w biopsji tkanki i translokacja chromosomów t(11;14), (q13;q32) i/lub nadekspresja cykliny D1 w biopsji tkanki, cyklina D1-ujemna MCL (potwierdzone badaniami hematopatologicznymi są dozwolone i morfologia blastoidalna/pleomorficzna, dozwolony jest złożony kariotyp)
• Pacjenci muszą mieć nawracający lub oporny na leczenie MCL (niezależnie od wcześniejszej ekspozycji na inhibitor BTK lub chimeryczny receptor antygenu anty-CD19 [CART])
• Dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na wenetoklaks, o ile u pacjentów występowały wyraźne dowody progresji choroby podczas stosowania wenetoklaksu (w monoterapii lub w skojarzeniu z inną terapią), a maksymalna dawka wenetoklaksu wynosiła < 400 mg. Dawki > 400 mg i progresja wenetoklaksu są wykluczone
• Pacjenci ze znanym statusem TP53 (dodatnim lub ujemnym) – potwierdzonym biopsją przed leczeniem biopsja przed leczeniem do wysłania do sekwencjonowania TP53 i badania TP53 za pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) i TP53 za pomocą immunohistochemii (IHC) z hem- ścieżki do hem-patologii i uzyskać status TP53 przed rozpoczęciem badania w ramach badań przesiewowych. Aby zamiast tego wysłać szpik kostny (BM) do oceny TP53, jeśli jest on zajęty przez MCL > 10%.
• Mutacja TP53 pozytywna w IHC (>= 50%) w komórkach MCL i/lub delecja TP53 przez FISH w szpiku kostnym (BM) lub w tkankach i/lub del17p w kariotypie lub delecja TP53 pozytywna przez FISH w BM/zajętej tkance z MCL lub dozwolona jest obecność mutacji somatycznych TP53 uzyskanych metodą sekwencjonowania nowej generacji (NGS) lub sekwencjonowania całego egzomu (WES) oraz TP53 typu dzikiego lub bez mutacji
• MCL wysokiego ryzyka (histologia blastoidalna/pleomorficzna, wysoka Ki-67 [>= 50%], TP53/NOTCH1/2, NSD2, CYCLIN D1, mutacja BIRC3, złożony kariotyp, choroba Bulky > 5 cm, FISH dodatni dla TP53 lub MYC od zajęte tkanki, wynik wysokiego ryzyka chłoniaka z komórek płaszcza według Międzynarodowego Wskaźnika Prognostycznego [MIPI])
• Zapoznać się i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Institutional Review Board (IRB).
• Wiek >= 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody
• Pacjenci muszą mieć dwuwymiarową, mierzalną chorobę
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 lub niższy

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1000/mm^3

  • Jeśli zajęty jest szpik kostny i śledziona, liczba ANC nie będzie ograniczona

• Liczba płytek >= 100 000/mm^3

  • Jeśli zajęty jest szpik kostny i śledziona, liczba płytek krwi nie będzie ograniczona
• Czas protrombinowy (lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany) i czas częściowej tromboplastyny ​​nieprzekraczający 1,2-krotności normy obowiązującej w placówce (pacjenci z podwyższonym czasem protrombinowym i znanym antykoagulantem toczniowym mogą zostać zakwalifikowani do udziału po konsultacji z lekarzem prowadzącym)
• Liczba płytek krwi >= 100 000/mm^3
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3, chyba że cytopenia jest wyraźnie spowodowana zajęciem szpiku przez MCL

• Hemoglobina całkowita >= 9 g/dl (bez wspomagania transfuzją w ciągu 2 tygodni od badania przesiewowego);

  • Jeśli którakolwiek z wyżej wymienionych cytopenii (a-c) jest obecna z powodu znacznego zajęcia szpiku kostnego (wymagająca transfuzji lub wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF]), pacjenci z MCL mogą przystąpić do rejestracji po omówieniu z lekarzem prowadzącym lub osobą wyznaczoną. Cytopenie mogą nie być spowodowane objawami zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub hipoplastycznego BM
• Klirens kreatyniny >= 30 ml/min (metoda Cockcrofta-Gaulta)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta, zajęciem narządów przez chłoniaka nieziarniczego (NHL), kontrolowaną hemolizą immunologiczną lub branym pod uwagę jako efekt regularnych transfuzji krwi
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 3 x GGN, chyba że z powodu zajęcia narządów NHL
• Przewidywana długość życia > 12 tygodni
• Pacjentki muszą być chirurgicznie bezpłodne, po menopauzie (od co najmniej 1 roku) lub mieć potwierdzone negatywne wyniki testu ciążowego podczas badania przesiewowego na próbce krwi lub moczu pobranej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą być gotowi do stosowania skutecznej metody antykoncepcji

• Pacjentka zakwalifikowana do badania eprenetapopt + wenetoklaks powinna stosować skuteczną metodę antykoncepcji do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki eprenetapoptu w skojarzeniu z wenetoklaksem, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Zalecane metody wysoce skutecznej antykoncepcji to:

  • Antykoncepcja hormonalna (tabletki, plastry lub krążki antykoncepcyjne)
  • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
  • Zastrzyki antykoncepcyjne
  • Metody podwójnej bariery (diafragma z żelem plemnikobójczym lub prezerwatywy z pianką antykoncepcyjną)
  • Sterylizacja uczestnika lub partnera ("zawiązanie rurek" lub wazektomia)
• Choroba wolna od wcześniejszych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem aktualnie leczonego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego skóry, raka „in situ” szyjki macicy lub piersi lub innych nowotworów złośliwych w remisji (w tym pacjentów z rakiem prostaty w remisji po radioterapii, zabiegu chirurgicznym lub brachyterapii) ), nieleczonych aktywnie, z oczekiwaną długością życia > 3 lat. Główny badacz (PI) może kierować się osądem w najlepszym interesie pacjentów

Kryteria wyłączenia:

• Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka. Pacjenci po wcześniejszym leczeniu zajęcia OUN, którzy są stabilni neurologicznie i bez objawów choroby (co wykazano za pomocą rezonansu magnetycznego [MRI] mózgu i/lub płynu mózgowo-rdzeniowego [CSF] lub w badaniu klinicznym przeprowadzonym przez neurologów, mogą się kwalifikować, jeśli przedstawiono przekonujące uzasadnienie kliniczne) na rzecz Aprea pharma, która jest firmą wspierającą, a instytucja jest sponsorem badanego nowego leku [IND])
• Każdy poważny niekontrolowany stan medyczny, w tym między innymi niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, czynna/objawowa choroba wieńcowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), niewydolność nerek, czynna infekcja, czynny krwotok, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroba psychiczna, która stawia pacjenta na niedopuszczalne ryzyko i uniemożliwiłoby pacjentowi podpisanie formularza świadomej zgody
• Samice w ciąży lub karmiące
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Pacjenci z czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (z wyłączeniem pacjentów, którzy byli wcześniej zaszczepieni przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B lub z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B w surowicy. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B/C. Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na wirusowe zapalenie wątroby typu B (tj. dodatnie przeciwciała CORE przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B) musi wykazać ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) zapalenia wątroby typu B podczas okresu przesiewowego i przejść profilaktykę i monitorowanie zapalenia wątroby typu B zgodnie z wytycznymi instytucji. Znana infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C jest dozwolona, ​​o ile nie występuje aktywna choroba i została usunięta w wyniku konsultacji żołądkowo-jelitowej (GI)
• Klinicznie istotne choroby sercowo-naczyniowe stwierdzone po konsultacji kardiologicznej, w tym niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub choroba serca klasy 3 (umiarkowana) lub 4 (ciężka) według klasyfikacji New York Heart Association, znana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 40%, rodzinny zespół długiego QT w wywiadzie, objawowe przedsionkowe lub komorowe zaburzenia rytmu niekontrolowane lekami. W przeciwnym razie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie przesiewowym (EKG) i/lub stymulator mogą być dopuszczone po omówieniu z PI i zezwoleniem kardiologa
• Zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, objawowe zapalenie jelit lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit. Klinicznie istotny aktywny zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może wpływać na wchłanianie wenetoklaksu z przewodu pokarmowego
• Ze znaną alergią na inhibitory oksydazy ksantynowej i (lub) rasburykazę
• Inny ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i/lub sprawić, że pacjent nie będzie się kwalifikował do zapisania się na to badanie
• Brak towarzyszących terapii przeciwnowotworowych, immunoterapii, terapii komórkowej lub radioterapii. Brak poważnej operacji w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Okres wypłukiwania chemioterapii wynosi 14 dni. Okres wypłukiwania dla docelowych środków wynosi 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (t1/2) (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy). Okres wypłukiwania w przypadku immunoterapii opartych na przeciwciałach lub terapii komórkowych wynosi 4 tygodnie. Okres wymywania dla radioterapii wynosi 7 dni (pole ograniczone) i 28 dni (pole rozszerzone obejmujące BM). Przed podaniem jakiegokolwiek leku należy zakończyć okres wypłukiwania
• Niekontrolowana niedokrwistość autoimmunohemolityczna (AIHA) lub małopłytkowość immunologiczna
• Spożycie grejpfruta, produktów grejpfrutowych, pomarańczy sewilskich lub owoców gwiaździstych w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Jednoczesne podawanie sterydów do zwalczania bólu związanego z chorobą jest dozwolone w dowolnej dawce, ale należy je odstawić przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia w ramach badania. Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów jest dozwolone do 20 mg prednizonu dziennie w stanach niezwiązanych z rakiem w momencie rozpoczęcia badania

• Historia allogenicznego lub autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (SCT) lub terapii CAR-T w ciągu ostatnich 30 dni lub z którymkolwiek z poniższych:

  • Aktywna niekontrolowana choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
  • Cytopenie spowodowane niepełnym przywróceniem morfologii krwi po przeszczepie;
  • Konieczność zastosowania terapii antycytokinowej w przypadku resztkowych objawów neurotoksyczności > stopnia 1. po terapii CAR-T
• Trwająca terapia immunosupresyjna
• Znane zaburzenie neurologiczne lub resztkowa toksyczność neurologiczna, które w opinii badacza mogą narazić pacjentów na zwiększone ryzyko toksyczności neurologicznej
• Współistniejące nowotwory złośliwe lub wcześniejsze nowotwory złośliwe z przerwą wolną od choroby krótszą niż 1 rok w momencie podpisania zgody. Osoby z odpowiednio leczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry lub odpowiednio leczonym rakiem in situ (np. szyjki macicy) może się zapisać niezależnie od czasu rozpoznania. Pacjenci z kontrolowanym, zaawansowanym rakiem prostaty (niepoddawani aktywnej chemioterapii) są dopuszczeni
• Aktywna niekontrolowana infekcja ogólnoustrojowa
• Otrzymał badany środek w ciągu 30 dni lub w ciągu 5 T1/2, w zależności od tego, który okres jest krótszy przed pierwszą dawką badanego leku
• Obecne leczenie niektórymi silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i (lub) silnymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp)