Venetoclax ja Eprenetapopt tulenkestävän vaippasolulymfooman uusiutumisen hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Vahvistettu vaippasolulymfooman diagnoosi kudosbiopsiassa ja kromosomin translokaatio t(11;14), (q13;q32) ja/tai sykliini D1:n yli-ilmentyminen kudosbiopsiassa, sykliini D1 negatiivinen MCL (hematopatologian vahvistama) ja blastoidi/pleomorfinen morfologia, monimutkainen karyotyyppi on sallittu)
• Potilailla on oltava uusiutunut tai refraktaarinen MCL (riippumatta aiemmasta BTK-estäjän tai anti-CD19-kimeerisen antigeenireseptorin T-solualtistuksesta [CART])
• Aiempi altistuminen venetoklaxille on sallittua niin kauan kuin potilailla oli selkeää näyttöä sairauden etenemisestä venetoklaxilla (yksin tai yhdessä muun hoidon kanssa) ja venetoklaxin enimmäisannos oli < 400 mg. Yli 400 mg:n annokset ja eteneminen venetoklaxilla on suljettu pois
• Potilaat, joilla on tiedossa TP53-status (positiivinen tai negatiivinen) - varmistettu hoitoa edeltävällä biopsialla, hoitoa edeltävä biopsia lähetetään TP53-sekvensointiin ja TP53-testaukseen fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH) ja TP53 immunohistokemialla (IHC) hem- polku hem-patologiaan ja saada TP53-status ennen tutkimuksen aloittamista osana seulontaa. Sen sijaan luuytimen (BM) lähettäminen TP53-arviointiin, jos siihen liittyy MCL > 10 %
• TP53-mutaatio positiivinen IHC:llä (>= 50 %) MCL-soluissa ja/tai TP53-deleetio FISH:lla luuytimessä (BM) tai kudoksissa ja/tai del17p karyotyypissä tai TP53-deleetio positiivinen FISH:n perusteella BM:ssä/tarttuneessa kudoksessa, jossa on MCL tai somaattisten TP53-mutaatioiden esiintyminen seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS) tai koko eksomin sekvensoinnilla (WES) ja TP53:n villityypin tai mutaationegatiivinen tila on sallittu
• Korkean riskin MCL (blastoidi/pleomorfinen histologia, korkea Ki-67 [>= 50 %], TP53/NOTCH1/2, NSD2, CYCLIN D1, BIRC3-mutatoitu, monimutkainen karyotyyppi, Bulky-tauti > 5 cm, FISH-positiivinen TP53:lle tai MYC:lle alkaen mukana olevat kudokset, korkea riski Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index [MIPI] pisteet)
• Ymmärrä ja allekirjoita vapaaehtoisesti Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymä tietoinen suostumuslomake
• Ikä alkaen >= 18 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä
• Potilailla on oltava kaksiulotteinen mitattavissa oleva sairaus
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 2 tai vähemmän

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1000/mm^3

  • Jos luuydin ja perna ovat mukana, ANC: n määrää ei rajoiteta

• Verihiutaleiden määrä >= 100 000/mm^3

  • Jos luuydin ja perna ovat mukana, verihiutaleiden määrää ei rajoiteta
• Protrombiiniaika (tai kansainvälinen normalisoitu suhde) ja osittainen tromboplastiiniaika, jotka eivät saa ylittää 1,2 kertaa laitoksen normaalia vaihteluväliä (potilaat, joilla on kohonnut protrombiiniaika ja joilla on tiedossa lupus-antikoagulantti, voivat olla oikeutettuja osallistumaan lääkärin tarkastajaa kuultuaan)
• Verihiutaleiden määrä >= 100 000/mm^3
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000/mm^3, ellei sytopenia johdu selvästi MCL:n aiheuttamasta luuytimen vaikutuksesta

• Kokonaishemoglobiini >= 9 g/dl (ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä seulonnasta);

  • Jos jokin edellä mainituista sytopenioista (a-c) johtuu merkittävästä luun lihasvauriosta (vaatii verensiirron tai granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän [G-CSF] -tuen), MCL-potilaat voivat jatkaa rekisteröintiä keskusteltuaan PI:n tai nimetyn henkilön kanssa. Sytopeniat eivät välttämättä johdu todisteista myelodysplastisesta oireyhtymästä (MDS) tai hypoplastisesta BM:stä
• Kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault-menetelmällä)
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä, non-Hodgkin-lymfoomasta (NHL), hallitusta immuunihemolyysistä tai säännöllisten verensiirtojen vaikutuksesta
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 3 x ULN, ellei se johdu NHL-elinten vaikutuksesta
• Arvioitu elinajanodote > 12 viikkoa
• Naispotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä, postmenopausaalisia (vähintään 1 vuoden ajan) tai heillä on oltava negatiiviset tulokset raskaustestistä seulonnassa, veri- tai virtsanäytteestä, joka on otettu 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, on oltava valmiita käyttämään tehokasta ehkäisyä

• Eprenetapopt + venetoclax -tutkimukseen osallistuvan potilaan tulee käyttää tehokasta ehkäisyä enintään 30 päivän ajan viimeisen eprenetapoptin ja venetoklaksin annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi ajanjakso on pidempi. Suositeltavat menetelmät erittäin tehokkaalle ehkäisylle ovat:

  • Hormonaalinen ehkäisy (ehkäisytabletit, laastarit tai sormukset)
  • Kohdunsisäinen laite (IUD)
  • Ehkäisy-injektiot
  • Kaksoisestemenetelmät (kalvo spermisidigeelillä tai kondomit ehkäisyvaahdolla)
  • Osallistujan tai kumppanin sterilointi ("sidottu putket" tai vasektomia)
• Tauti, jossa ei ole aiempia pahanlaatuisia kasvaimia lukuun ottamatta tällä hetkellä hoidettuja tyvisolukarsinoomaa, ihon okasolusyöpää, kohdunkaulan tai rintojen "in situ" -syöpää tai muita remissiossa olevia pahanlaatuisia kasvaimia (mukaan lukien sädehoidon, leikkauksen tai brakyterapian remissiossa olevat eturauhassyöpäpotilaat ), jota ei hoideta aktiivisesti ja joiden elinajanodote on > 3 vuotta. Päätutkija (PI) voisi käyttää harkintaa potilaiden parhaan edun mukaisesti

Poissulkemiskriteerit:

• Tunnettu keskushermoston (CNS) osallistuminen lymfoomaan. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa keskushermostosairauteen vuoksi ja jotka ovat neurologisesti stabiileja ja joilla ei ole merkkejä sairaudesta (kuten aivojen ja/tai aivo-selkäydinnesteen magneettikuvaus [MRI] tai neurologien kliininen tutkimus osoittaa, voivat olla kelpoisia, jos vakuuttavat kliiniset perusteet esitetään Aprea pharmalle, joka on tukiyhtiö ja laitos on tutkimuksen uuden lääkkeen [IND] sponsori)
• Mikä tahansa vakava hallitsematon sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon verenpainetauti, diabetes mellitus, aktiivinen/oireinen sepelvaltimotauti, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), munuaisten vajaatoiminta, aktiivinen infektio, aktiivinen verenvuoto, laboratoriotulosten poikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka aiheuttaa potilaalle, jota ei voida hyväksyä, ja se estäisi tutkittavaa allekirjoittamasta tietoon perustuvaa suostumuslomaketta
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio
• Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B -infektio (ei mukaan lukien potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet hepatiitti B -rokotteen tai positiiviset seerumin hepatiitti B -vasta-aineet. Aktiivinen hepatiitti B/C. Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet hepatiitti B:lle (ts. positiivinen anti-hepatiitti B CORE -vasta-aine) on osoitettava, että hepatiitti B -polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen seulontajakson aikana ja että hepatiitti B:n ennaltaehkäisyyn ja seurantaan on tehtävä laitosten ohjeiden mukaisesti. Tunnettu hepatiitti C -infektio on sallittu niin kauan kuin aktiivista sairautta ei ole ja se selviää ruoansulatuskanavan (GI) konsultaatiolla
• Kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, jotka on määritetty kardiologian konsultaation jälkeen, mukaan lukien hallitsemattomat tai oireet aiheuttavat rytmihäiriöt, sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä seulonnasta tai mikä tahansa luokan 3 (kohtalainen) tai 4 (vakava) sydänsairaus New York Heart Associationin luokituksen mukaan, tunnettu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40%, familiaalinen pitkä QT-oireyhtymä, Oireellinen eteis- tai kammiorytmihäiriö, jota lääkkeillä ei hallita. Muussa tapauksessa merkittävät seulontasähkökardiogrammin (EKG) poikkeavuudet ja/tai sydämentahdistin voidaan sallia PI:n ja kardiologin puhdistuksen jälkeen
• Imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus tai mahalaukun tai ohutsuolen resektio tai haavainen paksusuolitulehdus, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai osittainen tai täydellinen suolen tukos. Kliinisesti merkittävä aktiivinen imeytymishäiriö tai muu tila, joka todennäköisesti vaikuttaa venetoklaksin imeytymiseen maha-suolikanavasta (GI)
• Tiedossa olevat allergiat ksantiinioksidaasin estäjille ja/tai rasburikaasille
• Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi tutkijan mielestä lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai saattaa häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja/tai tehdä potilaan sopimattomaksi tähän tutkimukseen ilmoittautumista varten
• Ei samanaikaisia ​​syöpähoitoja, immuunihoitoja, solu- tai sädehoitoa. Ei suurta leikkausta 3 viikkoon ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Kemoterapian poistumisaika on 14 päivää. Kohdennettujen aineiden poistumisaika on 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (t1/2) (sen mukaan kumpi on lyhyempi). Vasta-ainepohjaisten immuunihoitojen tai soluhoitojen huuhtoutumisaika on 4 viikkoa. Sädehoidon pesujakso on 7 päivää (rajoitettu kenttä) ja 28 päivää (laajennettu kenttä, joka sisältää BM:n). Huuhtoutumisaika on saatava päätökseen ennen hoidon antamista
• Hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia (AIHA) tai immuunitrombosytopenia
• Greipin, greippituotteiden, Sevillan appelsiinien tai tähtihedelmien nauttiminen 7 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta
• Samanaikainen steroidien käyttö sairauteen liittyvän kivun hallintaan on sallittu kaikilla annoksilla, mutta niiden käyttö on lopetettava ennen tutkimushoidon aloittamista. Krooninen kortikosteroidien käyttö on sallittua enintään 20 mg prednisonia päivässä syöpään liittymättömien sairauksien hoitoon tutkimuksen alkaessa

• Aiempi allogeeninen tai autologinen kantasolusiirto (SCT) tai CAR-T-hoito viimeisten 30 päivän aikana tai jollakin seuraavista:

  • Aktiivinen kontrolloimaton käänteishyljintäsairaus (GVHD)
  • Sytopeniat epätäydellisestä verisolumäärän palautumisesta transplantaation jälkeen;
  • Sytokiinivastaisen hoidon tarve neurotoksisuuden jäännösoireisiin > luokka 1 CAR-T-hoidosta
• Jatkuva immunosuppressiivinen hoito
• Tunnettu neurologinen häiriö tai jäännös neurologiset toksisuusvaikutukset, jotka voivat lisätä potilaiden neurologisen toksisuuden riskin tutkijan mielestä
• Samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet tai aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, joiden taudista vapaa aika on alle 1 vuosi suostumuksen allekirjoitushetkellä. Potilaat, joilla on riittävästi hoidettu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai asianmukaisesti hoidettu karsinooma in situ (esim. kohdunkaula) voivat ilmoittautua diagnoosin ajankohdasta riippumatta. Potilaat, joilla on hallinnassa pitkälle edennyt eturauhassyöpä (ei saa aktiivista kemoterapiaa), ovat sallittuja
• Aktiivinen hallitsematon systeeminen infektio
• Sai tutkimusaineen 30 päivän sisällä tai 5 T1/2:n sisällä sen mukaan kumpi on lyhyempi ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Nykyinen hoito tietyillä vahvoilla sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) estäjillä tai indusoreilla ja/tai vahvoilla P-glykoproteiinin (P-gp) estäjillä