Venetoclax en Eprenetapopt voor de behandeling van recidiverend refractair mantelcellymfoom

Inclusiecriteria:

• Bevestigde diagnose van mantelcellymfoom in weefselbiopsie en chromosoomtranslocatie t(11;14), (q13;q32) en/of cycline D1 tot overexpressie brengen in weefselbiopsie, cycline D1-negatieve MCL (bevestigd door hematopathologieën zijn toegestaan ​​en blastoïde/pleomorfe morfologie, complexe karyotype zijn toegestaan)
• Patiënten moeten recidiverende of refractaire MCL hebben (ongeacht eerdere blootstelling aan BTK-remmer of anti CD19 chimere antigeenreceptor T-cel [CART])
• Voorafgaande blootstelling aan venetoclax is toegestaan ​​zolang de patiënten duidelijk bewijs hadden van ziekteprogressie op venetoclax (alleen of in combinatie met andere therapie) en de maximale dosis venetoclax < 400 mg was. Doses > 400 mg en progressie op venetoclax zijn uitgesloten
• Patiënten met bekende TP53-status (positief of negatief) - bevestigd door een biopsie voorafgaand aan de behandeling een biopsie voorafgaand aan de behandeling die moet worden verzonden voor TP53-sequencing en TP53-testen door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) en TP53 door immunohistochemie (IHC) van hem- pad naar de hem-pathologie en verkrijg de TP53-status voordat u met de studie begint als onderdeel van de screening. Om in plaats daarvan beenmerg (BM) te sturen voor TP53-beoordeling als het betrokken is bij MCL> 10%
• TP53-mutatie positief door IHC (>= 50%) in MCL-cellen en/of TP53-deletie door FISH in beenmerg (BM) of in weefsels en/of del17p in karyotype of TP53-deletie positief door FISH in BM/betrokken weefsel met MCL of aanwezigheid van somatische TP53-mutaties door next generation sequencing (NGS) of whole exome sequencing (WES) en TP53 wildtype of mutatie-negatieve status zijn toegestaan
• MCL met hoog risico (blastoïde/pleomorfe histologie, hoge Ki-67 [>= 50%], TP53/NOTCH1/2, NSD2, CYCLIN D1, BIRC3 gemuteerd, complex karyotype, omvangrijke ziekte > 5 cm, FISH positief voor TP53 of MYC vanaf betrokken weefsels, hoog risico Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index [MIPI] score)
• Een door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming begrijpen en vrijwillig ondertekenen
• Leeftijd vanaf >= 18 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Patiënten moeten een tweedimensionale meetbare ziekte hebben
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 2 of minder

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.000/mm^3

  • Als er beenmerg en milt bij betrokken zijn, zal het aantal ANC's niet beperkt zijn

• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3

  • Als beenmerg en milt erbij betrokken zijn, zal het aantal bloedplaatjes niet beperkt zijn
• Protrombinetijd (of internationaal genormaliseerde ratio) en partiële tromboplastinetijd mogen niet hoger zijn dan 1,2 maal de instellingsnorm (patiënten met een verhoogde protrombinetijd en bekend lupus-anticoagulans kunnen in aanmerking komen voor deelname na overleg met de medische monitor)
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm^3 tenzij cytopenie duidelijk te wijten is aan betrokkenheid van het beenmerg door MCL

• Totaal hemoglobine >= 9 g/dL (zonder transfusieondersteuning binnen 2 weken na screening);

  • Als een van de bovengenoemde cytopenieën (a-c) aanwezig is als gevolg van significante BM-betrokkenheid (waarvoor transfusie of ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor [G-CSF] nodig is), kunnen MCL-patiënten doorgaan met inschrijving na overleg met de PI of aangewezen persoon. Cytopenieën zijn mogelijk niet het gevolg van bewijs van myelodysplastisch syndroom (MDS) of hypoplastische BM
• Creatinineklaring >= 30 ml/min (volgens Cockcroft-Gault-methode)
• Totaal serumbilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij als gevolg van het syndroom van Gilbert, non-Hodgkin-lymfoom (NHL) orgaanbetrokkenheid, gecontroleerde immuunhemolyse of beschouwd als een effect van regelmatige bloedtransfusies
• Alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) < 3 x ULN, tenzij door betrokkenheid van NHL-orgaan
• Verwachte levensverwachting van > 12 weken
• Vrouwelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn, postmenopauzaal zijn (gedurende ten minste 1 jaar), of bevestigde negatieve resultaten hebben voor een zwangerschapstest bij screening, op een bloed- of urinemonster verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met vruchtbare vrouwelijke partners moeten bereid zijn een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken

• Patiënten die deelnemen aan het onderzoek naar eprenetapopt + venetoclax dienen een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken tot 30 dagen na de laatste dosis eprenetapopt in combinatie met venetoclax, afhankelijk van welke tijdsperiode het langst is. Aanbevolen methoden voor zeer effectieve anticonceptie zijn:

  • Hormonale anticonceptie (anticonceptiepillen, pleisters of ringen)
  • Intra-uterien apparaat (IUD)
  • Anticonceptie-injecties
  • Methoden met dubbele barrière (diafragma met zaaddodende gel of condooms met anticonceptieschuim)
  • Sterilisatie van deelnemer of partner ("buisjes vastgebonden" of vasectomie)
• Ziektevrij van eerdere maligniteiten, met uitzondering van huidig ​​behandelde basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoom "in situ" van de cervix of borst, of andere maligniteiten in remissie (inclusief prostaatkankerpatiënten in remissie van radiotherapie, chirurgie of brachytherapie) ), niet actief behandeld, met een levensverwachting > 3 jaar. Hoofdonderzoeker (PI) zou oordeel kunnen gebruiken in het belang van patiënten

Uitsluitingscriteria:

• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door lymfoom. Patiënten met eerdere behandeling voor CZS-aantasting die neurologisch stabiel zijn en zonder bewijs van ziekte (zoals aangetoond door magnetische resonantie beeldvorming [MRI] hersenen en/of cerebrospinale vloeistof [CSF] of klinisch onderzoek door neurologen kunnen in aanmerking komen als er een overtuigende klinische reden wordt gegeven aan Aprea pharma, dat het ondersteunende bedrijf is en de instelling de sponsor van het nieuwe geneesmiddel [IND] is)
• Elke ernstige ongecontroleerde medische aandoening, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde hypertensie, diabetes mellitus, actieve/symptomatische coronaire hartziekte, chronische obstructieve longziekte (COPD), nierfalen, actieve infectie, actieve bloeding, laboratoriumafwijkingen of psychiatrische aandoeningen die de patiënt een onaanvaardbaar risico loopt en de proefpersoon ervan weerhoudt het formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen
• Zwangere of zogende vrouwtjes
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie (exclusief patiënten met eerdere hepatitis B-vaccinatie of positief serum Hepatitis B-antilichaam. Actieve hepatitis B/C. Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan hepatitis B (d.w.z. positief anti-hepatitis B CORE-antilichaam) moet aantonen dat hepatitis B-polymerasekettingreactie (PCR) negatief is tijdens de screeningperiode en profylaxe en monitoring voor hepatitis B moet ondergaan volgens de richtlijnen van de instelling. Bekende hepatitis C-infectie is toegestaan ​​zolang er geen actieve ziekte is en wordt geklaard door gastro-intestinale (GI) raadpleging
• Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals vastgesteld na cardiologisch consult, inclusief ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening of elke klasse 3 (matige) of 4 (ernstige) hartziekte volgens de classificatie van de New York Heart Association, bekend linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40%, voorgeschiedenis van familiair lang-QT-syndroom, symptomatische atriale of ventriculaire aritmieën die niet onder controle worden gehouden door medicatie. Anders kunnen significante afwijkingen in het screeningselektrocardiogram (ECG) en/of pacemaker worden toegestaan ​​na overleg met de PI en de toestemming van de cardioloog
• Malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie significant aantast, of resectie van de maag of dunne darm of colitis ulcerosa, symptomatische inflammatoire darmziekte, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie. Klinisch significant actief malabsorptiesyndroom of andere aandoening die waarschijnlijk de gastro-intestinale (GI) absorptie van venetoclax beïnvloedt
• Met bekende allergieën voor xanthine-oxidaseremmers en/of rasburicase
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, het risico van deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling kan verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en/of de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie
• Geen gelijktijdige antikankertherapieën, immunotherapieën, cellulaire of radiotherapie. Geen grote operatie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling. De wash-outperiode voor chemotherapie is 14 dagen. De uitwasperiode voor gerichte middelen is 2 weken of 5 halfwaardetijden (t1/2) (afhankelijk van welke korter is). De uitwasperiode voor op antilichamen gebaseerde immunotherapieën of cellulaire therapieën is 4 weken. De wash-outperiode voor radiotherapie is 7 dagen (beperkt veld) en 28 dagen (uitgebreid veld inclusief BM). De uitwasperiode moet worden voltooid voorafgaand aan elke behandelingstoediening
• Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie (AIHA) of immuuntrombocytopenie
• Consumptie van grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen of sterfruit binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling
• Gelijktijdige steroïden voor ziektegerelateerde pijnbestrijding zijn in elke dosis toegestaan, maar moeten worden stopgezet voordat met de start van de studiebehandeling wordt begonnen. Chronisch gebruik van corticosteroïden is toegestaan ​​tot 20 mg prednison per dag voor niet-kankergerelateerde aandoeningen op het moment van aanvang van de studie

• Geschiedenis van allogene of autologe stamceltransplantatie (SCT) of CAR-T-therapie in de afgelopen 30 dagen of met een van de volgende:

  • Actieve ongecontroleerde graft-versus-hostziekte (GVHD)
  • Cytopenieën door onvolledig herstel van het aantal bloedcellen na transplantatie;
  • Behoefte aan anti-cytokinetherapie voor restsymptomen van neurotoxiciteit > graad 1 van CAR-T-therapie
• Doorlopende immunosuppressieve therapie
• Bekende neurologische aandoening of resterende neurologische toxiciteit die patiënten naar de mening van de onderzoeker een verhoogd risico op neurologische toxiciteit kunnen geven
• Gelijktijdige maligniteiten of eerdere maligniteiten met een ziektevrij interval van minder dan 1 jaar op het moment van ondertekening van de toestemming. Proefpersonen met adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of adequaat behandeld carcinoom in situ (bijv. cervix) kunnen zich inschrijven ongeacht het tijdstip van de diagnose. Patiënten met gecontroleerde, gevorderde prostaatkanker (niet op actieve chemotherapie) zijn toegestaan
• Actieve ongecontroleerde systemische infectie
• Kreeg een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of binnen 5 T1/2, welke korter is, voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Huidige behandeling met bepaalde sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers of -inductoren en/of sterke P-glycoproteïne (P-gp)-remmers