난치성 맨틀 세포 림프종의 재발성 치료를 위한 Venetoclax 및 Eprenetapopt

포함 기준:

• 조직 생검 및 염색체 전위 t(11;14), (q13;q32)에서 맨틀 세포 림프종의 확인된 진단 및/또는 조직 생검에서 사이클린 D1 과발현, 사이클린 D1 음성 MCL(혈액 병리학의 허용 및 포배양/다형성 형태에 의해 확인됨, 복잡한 핵형이 허용됨)
• 환자는 재발성 또는 불응성 MCL이 있어야 합니다(이전 BTK 억제제 또는 항 CD19 키메라 항원 수용체 T 세포[CART] 노출과 무관).
• 베네토클락스에 대한 사전 노출은 환자가 베네토클락스(단독 또는 다른 요법과 병용)에서 질병 진행의 명확한 증거가 있고 베네토클락스의 최대 용량이 400mg 미만인 경우 허용됩니다. 용량 > 400 mg 및 venetoclax의 진행은 제외됩니다.
• 알려진 TP53 상태(양성 또는 음성)가 있는 환자 - 치료 전 생검을 통해 TP53 시퀀싱 및 FISH(형광 원위치 혼성화)에 의한 TP53 테스트 및 면역조직화학(IHC)에 의한 TP53 검사를 위해 보낼 치료 전 생검으로 확인됨 검사의 일환으로 연구를 시작하기 전에 hem-pathology에 대한 경로를 확인하고 TP53 상태를 얻습니다. 대신 MCL > 10%와 관련된 경우 TP53 평가를 위해 골수(BM)를 보냅니다.
• MCL 세포에서 IHC(>= 50%)에 의해 양성인 TP53 돌연변이 및/또는 골수(BM) 또는 조직에서 FISH에 의한 TP53 결실 및/또는 핵형에서 del17p 또는 MCL이 있는 BM/관련 조직에서 FISH에 의해 양성인 TP53 결실 또는 차세대 시퀀싱(NGS) 또는 전체 엑솜 시퀀싱(WES) 및 TP53 야생형 또는 돌연변이 음성 상태에 의한 체세포 TP53 돌연변이의 존재가 허용됩니다.
• 고위험 MCL(블라스토이드/다형성 조직학, 높은 Ki-67[>= 50%], TP53/NOTCH1/2, NSD2, CYCLIN D1, BIRC3 돌연변이, 복합 핵형, 부피가 큰 질병 > 5cm, TP53 또는 MYC에 대한 FISH 양성 관련 조직, 고위험 맨틀 세포 림프종 국제 예후 지수[MIPI] 점수)
• IRB(Institutional Review Board) 승인 동의서 양식을 이해하고 자발적으로 서명합니다.
• 정보에 입각한 동의서에 서명한 시점에서 >= 18세 이상의 연령
• 환자는 2차원 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 2 이하

• 절대 호중구 수(ANC) > 1,000/mm^3

  • 골수와 비장이 관련된 경우 ANC 수는 제한되지 않습니다.

• 혈소판 수 >= 100,000/mm^3

  • 골수와 비장이 관련된 경우 혈소판 수는 제한되지 않습니다.
• 프로트롬빈 시간(또는 국제 표준화 비율) 및 부분 트롬보플라스틴 시간이 기관 정상 범위의 1.2배를 초과하지 않음(프로트롬빈 시간이 상승하고 루푸스 항응고인자가 알려진 환자는 의료 모니터와 상담한 후 참여 자격이 있을 수 있음)
• 혈소판 수 >= 100,000/mm^3
• 절대 호중구 수(ANC) >= 1000/mm^3

• 총 헤모글로빈 >= 9g/dL(스크리닝 2주 이내에 수혈 지원 없음);

  • 중대한 BM 관련(수혈 또는 과립구 콜로니 자극 인자[G-CSF] 지원 필요)으로 인해 위에서 언급한 혈구감소증(a-c) 중 하나라도 있는 경우 MCL 환자는 PI 또는 지정인과 논의한 후 등록을 진행할 수 있습니다. 혈구감소증은 골수이형성 증후군(MDS) 또는 발육부전 BM의 증거로 인한 것이 아닐 수 있습니다.
• 크레아티닌 청소율 >= 30mL/분(Cockcroft-Gault 방법에 따름)
• 총 혈청 빌리루빈 = < 1.5 x 정상 상한치(ULN), 길버트 증후군, 비호지킨 림프종(NHL) 장기 침범, 통제된 면역 용혈 또는 규칙적인 수혈의 효과로 인한 것이 아닌 한
• NHL 장기 침범으로 인한 것이 아닌 한, ALT(Alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) < 3 x ULN
• 예상 수명 > 12주
• 여성 환자는 외과적으로 불임이거나 폐경 후(최소 1년 동안)이거나 연구 치료 시작 전 7일 이내에 채취한 혈액 또는 소변 샘플에서 스크리닝 시 임신 테스트에 대해 음성 결과가 확인되어야 합니다.
• 가임 여성과 가임 여성 파트너가 있는 남성은 효과적인 피임법을 기꺼이 사용해야 합니다.

• 에프렌타폽트 + 베네토클락스 연구에 등록된 환자는 에프렌타폽트와 베네토클락스의 병용요법의 마지막 투여 후 최대 30일 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 매우 효과적인 산아제한의 권장 방법은 다음과 같습니다.

  • 호르몬 피임법(피임약, 패치 또는 링)
  • 자궁 내 장치(IUD)
  • 피임 주사
  • 이중 장벽 방법(살정제 젤이 있는 다이어프램 또는 피임 폼이 있는 콘돔)
  • 참가자 또는 파트너의 불임("튜브 묶음" 또는 정관 절제술)
• 현재 치료 중인 기저 세포, 피부의 편평 세포 암종, 자궁경부 또는 유방의 "상피내" 암종, 또는 차도에 있는 기타 악성 종양(방사선 요법, 수술 또는 근접 요법으로 차도가 있는 전립선암 환자 포함)을 제외하고 이전의 악성 종양이 없는 질병 ), 적극적인 치료를 받지 않고 기대 수명 > 3년. 연구책임자(PI)는 환자의 최선의 이익을 위해 판단할 수 있습니다.

제외 기준:

• 림프종에 의한 알려진 중추신경계(CNS) 침범. 이전에 CNS 침범 치료를 받았고 신경학적으로 안정적이고 질병의 증거가 없는 환자(자기 공명 영상[MRI] 뇌 및/또는 뇌척수액[CSF] 또는 신경과 전문의의 임상 검사에서 보여지는 바와 같이 강력한 임상 근거가 제공되는 경우 자격이 될 수 있습니다. 지원기업 아프레아파마, 기관은 임상시험용신약[IND] 스폰서)
• 조절되지 않는 고혈압, 진성 당뇨병, 활동성/증상성 관상동맥 질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 신부전, 활동성 감염, 활동성 출혈, 검사실 이상 또는 정신 질환을 포함하되 이에 국한되지 않는 심각한 통제되지 않는 의학적 상태 수용할 수 없는 위험에 처한 환자이며 피험자가 정보에 입각한 동의서에 서명하는 것을 막을 수 있습니다.
• 임신 또는 수유 중인 여성
• 알려진 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염
• 활동성 B형 간염 감염 환자(이전에 B형 간염 예방 접종을 받은 환자 제외, 또는 양성 혈청 B형 간염 항체. 활동성 B/C형 간염. 이전에 B형 간염에 노출된 적이 있는 환자(즉, 양성 항 B형 간염 CORE 항체)는 스크리닝 기간 동안 B형 간염 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)이 음성임을 입증해야 하며 기관 지침에 따라 B형 간염에 대한 예방 및 모니터링을 받아야 합니다. 알려진 C형 간염 감염은 활동성 질병이 없고 위장관(GI) 상담으로 제거되는 한 허용됩니다.
• 스크리닝 6개월 이내의 제어되지 않거나 증상이 있는 부정맥, 울혈성 심부전 또는 심근경색증 또는 뉴욕 심장 협회 분류에 따른 클래스 3(중등도) 또는 4(중증) 심장 질환을 포함하여 심장학 상담 후 결정된 임상적으로 중요한 심혈관 질환, 알려진 좌심실 박출률(LVEF) < 40%, 가족성 긴 QT 증후군의 병력, 약물로 조절되지 않는 증후성 심방 또는 심실 부정맥. 그렇지 않으면, PI 및 심장전문의의 허가와 논의한 후 심각한 스크리닝 심전도(ECG) 이상 및/또는 심박 조율기가 허용될 수 있습니다.
• 흡수장애 증후군, 위장 기능에 현저하게 영향을 미치는 질병, 또는 위 또는 소장의 절제 또는 궤양성 대장염, 증상이 있는 염증성 장 질환 또는 부분 또는 전체 장 폐쇄. 임상적으로 유의미한 활동성 흡수장애 증후군 또는 베네토클락스의 위장(GI) 흡수에 영향을 줄 수 있는 기타 상태
• 크산틴 옥시다제 억제제 및/또는 라스부리카제에 대해 알려진 알레르기가 있는 경우
• 기타 심각한 급성 또는 만성 의학적 또는 정신과적 상태 또는 연구자의 의견에 따라 연구 참여 또는 연구 치료제 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고/있거나 환자를 부적절하게 만들 수 있는 검사실 이상 이 연구에 등록하기 위해
• 동시 항암 요법, 면역 요법, 세포 또는 방사선 요법이 없습니다. 연구 치료제의 첫 투여 전 3주 이내에 큰 수술을 받지 않았습니다. 화학 요법의 휴약 기간은 14일입니다. 표적 제제의 휴약 기간은 2주 또는 5 반감기(t1/2)(둘 중 더 짧은 기간)입니다. 항체기반 면역치료제나 세포치료제의 휴약기간은 4주이다. 방사선 치료의 세척 기간은 7일(제한된 필드) 및 28일(BM을 포함하는 확장된 필드)입니다. 세척 기간은 치료 투여 전에 완료되어야 합니다.
• 조절되지 않는 자가면역성 용혈성 빈혈(AIHA) 또는 면역성 혈소판감소증
• 연구 치료 시작 7일 이내에 자몽, 자몽 제품, 세비야 오렌지 또는 스타 프루트 섭취
• 질병 관련 통증 조절을 위한 병용 스테로이드는 모든 용량에서 허용되지만 연구 치료 시작 전에 중단해야 합니다. 코르티코스테로이드의 만성 사용은 연구 시작 당시 비암 관련 상태에 대해 매일 최대 20mg의 프레드니손까지 허용됩니다.

• 지난 30일 이내의 동종 또는 자가 줄기 세포 이식(SCT) 또는 CAR-T 요법의 병력 또는 다음 중 하나:

  • 통제되지 않는 활동성 이식편대숙주병(GVHD)
  • 이식 후 불완전한 혈구 수 회복으로 인한 혈구 감소증;
  • CAR-T 요법에서 1등급 이상의 신경독성 잔류증상에 대한 항사이토카인 요법의 필요성
• 지속적인 면역억제 요법
• 연구자의 의견에 따라 환자를 신경학적 독성의 증가된 위험에 놓이게 할 수 있는 알려진 신경학적 장애 또는 잔여 신경학적 독성
• 동반 악성 종양 또는 동의서 서명 당시 무병 기간이 1년 미만인 이전 악성 종양. 적절하게 치료된 피부의 기저 또는 편평 세포 암종 또는 적절하게 치료된 상피내 암종(예: 자궁경부) 진단 시점과 관계없이 등록할 수 있습니다. 통제된 진행성 전립선암 환자(활성 화학요법을 받지 않음)는 허용됩니다.
• 통제되지 않는 활동성 전신 감염
• 30일 이내 또는 5 T1/2 이내(둘 중 더 짧은 기간이 연구 치료제의 첫 번째 용량 이전에 적용됨)에 연구용 약제를 투여받았음
• 특정 강력한 시토크롬 P450 3A4(CYP3A4) 억제제 또는 유도제 및/또는 강력한 P-당단백(P-gp) 억제제를 사용한 현재 치료