Venetoclax和Eprenetapopt治疗复发难治性套细胞淋巴瘤

纳入标准：

• 组织活检证实套细胞淋巴瘤诊断和染色体易位 t(11;14), (q13;q32) 和/或组织活检过度表达细胞周期蛋白 D1，细胞周期蛋白 D1 阴性 MCL（允许血液病理学证实和母细胞/多形性形态，复杂核型是允许的）
• 患者必须患有复发性或难治性 MCL（无论之前是否接触过 BTK 抑制剂或抗 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞 [CART]）
• 只要患者有使用维奈托克（单独或与其他疗法联合使用）疾病进展的明确证据并且维奈托克的最大剂量为 =< 400 mg，就允许之前暴露于维奈托克。 排除剂量 > 400 mg 和进展的维奈托克
• 已知 TP53 状态（阳性或阴性）的患者 - 通过治疗前活检确认作为筛选的一部分，在开始研究之前获得下摆病理学的路径并获得 TP53 状态。 如果受累于 MCL > 10%，则送骨髓 (BM) 进行 TP53 评估
• MCL 细胞中 IHC 检测 TP53 突变阳性（>= 50%）和/或骨髓 (BM) 或组织中 FISH 检测 TP53 缺失和/或核型中的 del17p 或 BM/MCL 受累组织中 FISH 检测 TP53 缺失检测阳性或允许通过下一代测序 (NGS) 或全外显子组测序 (WES) 存在体细胞 TP53 突变和 TP53 野生型或突变阴性状态
• 高风险 MCL（胚细胞/多形性组织学、高 Ki-67 [>= 50%]、TP53/NOTCH1/2、NSD2、CYCLIN D1、BIRC3 突变、复杂核型、巨块型疾病 > 5 cm、来自 TP53 或 MYC 的 FISH 阳性受累组织，高危套细胞淋巴瘤国际预后指数 [MIPI] 评分）
• 了解并自愿签署机构审查委员会 (IRB) 批准的知情同意书
• 签署知情同意书时年龄 >= 18 岁
• 患者必须患有二维可测量疾病
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 2 或以下

• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1,000/mm^3

  • 如果涉及骨髓和脾脏，则ANC的计数将不受限制

• 血小板计数 >= 100,000/mm^3

  • 如果累及骨髓和脾脏，则血小板计数不限
• 凝血酶原时间（或国际标准化比率）和部分凝血活酶时间不超过机构正常范围的 1.2 倍（凝血酶原时间升高且已知狼疮抗凝物质的患者在咨询医疗监测员后可能有资格参与）
• 血小板计数 >= 100, 000/mm^3
• 绝对中性粒细胞计数 (ANC) >= 1000/mm^3 除非血细胞减少明显是由于 MCL 的骨髓受累

• 总血红蛋白 >= 9 g/dL（筛选后 2 周内无输血支持）；

  • 如果由于显着的 BM 受累（需要输血或粒细胞集落刺激因子 [G-CSF] 支持）而出现上述任何血细胞减少症 (a-c)，MCL 患者可在与 PI 或指定人员讨论后继续入组。 血细胞减少可能不是由于骨髓增生异常综合征 (MDS) 或发育不良 BM 的证据
• 肌酐清除率 >= 30 mL/min（通过 Cockcroft-Gault 方法）
• 总血清胆红素 =< 1.5 x 正常值上限 (ULN)，除非由于吉尔伯特综合征、非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 器官受累、受控免疫溶血或考虑定期输血的影响
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) < 3 x ULN，除非是由于 NHL 器官受累
• 预期寿命 > 12 周
• 女性患者必须手术绝育、绝经后（至少 1 年），或在开始研究治疗前 7 天内采集的血样或尿样进行筛查时妊娠试验确认为阴性结果
• 有生育潜力的女性和有生育潜力女性伴侣的男性必须愿意使用有效的避孕方式

• 参加 eprenetapot + venetoclax 研究的患者应在最后一次服用 eprenetapopt 联合 venetoclax 后的 30 天内使用有效的避孕方式，以时间较长者为准。 推荐的高效避孕方法是：

  • 荷尔蒙避孕药（避孕药、避孕贴或避孕环）
  • 宫内节育器 (IUD)
  • 节育注射
  • 双屏障方法（带有杀精凝胶的隔膜或带有避孕泡沫的避孕套）
  • 参与者或伴侣绝育（“管扎”或输精管结扎术）
• 除目前正在治疗的基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈或乳房“原位”癌或其他处于缓解期的恶性肿瘤（包括因放射治疗、手术或近距离放射治疗而处于缓解期的前列腺癌患者）外，既往无恶性肿瘤), 未积极治疗，预期寿命 > 3 年。 首席研究员 (PI) 可以根据患者的最大利益做出判断

排除标准：

• 已知淋巴瘤累及中枢神经系统 (CNS)。 如果提供令人信服的临床理由，先前接受过中枢神经系统受累治疗且神经系统稳定且没有疾病证据（如磁共振成像 [MRI] 大脑和/或脑脊液 [CSF] 或神经科医生的临床检查所示）的患者可能符合条件Aprea 制药是支持公司，该机构是研究新药 [IND] 发起人）
• 任何严重的不受控制的医疗状况，包括但不限于不受控制的高血压、糖尿病、活动性/有症状的冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺病 (COPD)、肾功能衰竭、活动性感染、活动性出血、实验室异常或精神疾病患者处于不可接受的风险中，并且会阻止受试者签署知情同意书
• 怀孕或哺乳期女性
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染
• 活动性乙型肝炎感染患者（不包括既往接种过乙型肝炎疫苗；或血清乙型肝炎抗体阳性的患者。 活动性乙型/丙型肝炎。 先前接触过乙型肝炎的患者（即 阳性抗乙型肝炎 CORE 抗体）必须在筛选期间证明乙型肝炎聚合酶链反应 (PCR) 呈阴性，并根据机构指南进行乙型肝炎预防和监测。 已知的丙型肝炎感染是允许的，只要没有活动性疾病并且通过胃肠 (GI) 咨询清除
• 心脏病学会诊后确定的具有临床意义的心血管疾病，包括筛查后 6 个月内不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗塞，或纽约心脏协会分类后的任何 3 级（中度）或 4 级（严重）心脏病，已知左心室射血分数 (LVEF) < 40%，家族性长 QT 综合征史，药物无法控制的症状性房性或室性心律失常。 否则，在与 PI 和心脏病专家许可后，可以允许显着筛查心电图 (ECG) 异常和/或起搏器
• 吸收不良综合征，严重影响胃肠功能的疾病，或胃或小肠切除术或溃疡性结肠炎，有症状的炎症性肠病，或部分或完全肠梗阻。 具有临床意义的活动性吸收不良综合征或其他可能影响维奈托克胃肠道 (GI) 吸收的病症
• 已知对黄嘌呤氧化酶抑制剂和/或拉布立酶过敏
• 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，研究者认为这些异常可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释和/或会使患者不适合参加这项研究
• 没有伴随的抗癌疗法、免疫疗法、细胞疗法或放射疗法。 研究治疗药物首次给药前 3 周内未进行过大手术。 化疗的清除期为 14 天。 靶向药物的清除期为 2 周或 5 个半衰期 (t1/2)（以较短者为准）。 基于抗体的免疫疗法或细胞疗法的清除期为 4 周。 放射治疗的清洗期为 7 天（有限视野）和 28 天（包括 BM 的扩展视野）。 必须在进行任何治疗之前完成清除期
• 不受控制的自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) 或免疫性血小板减少症
• 在开始研究治疗后 7 天内食用葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子或杨桃
• 允许以任何剂量同时使用用于控制疾病相关疼痛的类固醇，但必须在开始任何研究治疗之前停用。 在研究开始时，对于非癌症相关病症，每天允许长期使用最多 20 mg 泼尼松的皮质类固醇

• 最近 30 天内的同种异体或自体干细胞移植 (SCT) 或 CAR-T 治疗史或具有以下任何一项：

  • 活动性不受控制的移植物抗宿主病 (GVHD)
  • 移植后血细胞计数恢复不完全导致的血细胞减少症；
  • CAR-T 疗法的神经毒性 > 1 级残留症状需要抗细胞因子治疗
• 正在进行的免疫抑制治疗
• 研究者认为已知的神经系统疾病或残留的神经系统毒性可能会使患者的神经系统毒性风险增加
• 在签署同意书时伴发的恶性肿瘤或既往恶性肿瘤的无病间隔期少于 1 年。 患有充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或充分治疗的原位癌（例如， 子宫颈）可以注册，而不管诊断时间如何。 允许患有受控制的晚期前列腺癌（未接受积极化疗）的患者
• 活动性不受控制的全身感染
• 在研究治疗首次给药前 30 天内或 5 T1/2 内接受过研究药物，以较短者为准
• 当前使用某些强细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂或诱导剂和/或强 P-糖蛋白 (P-gp) 抑制剂进行治疗