Venetoclax et Eprenetapopt pour le traitement de la rechute du lymphome à cellules du manteau réfractaire

Critère d'intégration:

• Diagnostic confirmé de lymphome à cellules du manteau dans une biopsie tissulaire et translocation chromosomique t(11;14), (q13;q32) et/ou surexpression de la cycline D1 dans une biopsie tissulaire, MCL négatif à la cycline D1 (confirmé par les hématopathologies autorisées et la morphologie blastoïde/pléomorphe, les caryotypes complexes sont autorisés)
• Les patients doivent avoir un MCL récidivant ou réfractaire (indépendamment de l'exposition antérieure à un inhibiteur de la BTK ou à un récepteur de l'antigène chimère CD19 des lymphocytes T [CART])
• Une exposition antérieure au vénétoclax est autorisée tant que les patients présentaient des signes clairs de progression de la maladie sous vénétoclax (seul ou en association avec un autre traitement) et que la dose maximale de vénétoclax était = < 400 mg. Les doses > 400 mg et la progression sous vénétoclax sont exclues
• Patients ayant un statut TP53 connu (positif ou négatif) - confirmé par une biopsie pré-traitement une biopsie pré-traitement à envoyer pour séquençage TP53 et test TP53 par hybridation in situ en fluorescence (FISH) et TP53 par immunohistochimie (IHC) à partir d'hem- chemin vers la pathologie de l'ourlet et obtenir le statut TP53 avant de commencer l'étude dans le cadre du dépistage. Envoyer de la moelle osseuse (BM) pour évaluation TP53 si elle est impliquée par MCL> 10 % à la place
• Mutation TP53 positive par IHC (>= 50 %) dans les cellules MCL et/ou délétion TP53 par FISH dans la moelle osseuse (BM) ou dans les tissus et/ou del17p dans le caryotype ou délétion TP53 positive par FISH dans la BM/tissu impliqué avec MCL ou la présence de mutations somatiques de TP53 par séquençage de nouvelle génération (NGS) ou séquençage de l'exome entier (WES) et le statut de type sauvage ou de mutation négative de TP53 sont autorisés
• MCL à haut risque (histologie blastoïde/pléomorphe, Ki-67 élevé [>= 50 %], TP53/NOTCH1/2, NSD2, CYCLINE D1, BIRC3 muté, caryotype complexe, maladie volumineuse > 5 cm, FISH positif pour TP53 ou MYC de tissus impliqués, score MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) à haut risque)
• Comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé approuvé par l'Institutional Review Board (IRB)
• Âge à partir de >= 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé
• Les patients doivent avoir une maladie bidimensionnelle mesurable
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou moins

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm^3

  • Si la moelle osseuse et la rate sont impliquées, le nombre de CPN ne sera pas limité

• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3

  • Si la moelle osseuse et la rate sont impliquées, le nombre de plaquettes ne sera pas limité
• Le temps de prothrombine (ou rapport normalisé international) et le temps de thromboplastine partielle ne doivent pas dépasser 1,2 fois la plage normale de l'établissement (les patients ayant un temps de prothrombine élevé et un anticoagulant lupique connu peuvent être éligibles pour participer après avoir consulté le moniteur médical)
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm^3, sauf si la cytopénie est clairement due à une atteinte de la moelle due au MCL

• Hémoglobine totale >= 9 g/dL (sans soutien transfusionnel dans les 2 semaines suivant le dépistage) ;

  • Si l'une des cytopénies (a-c) mentionnées ci-dessus est présente en raison d'une implication significative de BM (nécessitant une transfusion ou un soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF]), les patients MCL peuvent procéder à l'inscription après discussion avec le PI ou la personne désignée. Les cytopénies peuvent ne pas être dues à des signes de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de BM hypoplasique
• Clairance de la créatinine >= 30 mL/min (selon la méthode Cockcroft-Gault)
• Bilirubine sérique totale = < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est due au syndrome de Gilbert, à l'atteinte d'organes par un lymphome non hodgkinien (LNH), à une hémolyse immunitaire contrôlée ou si elle est considérée comme un effet de transfusions sanguines régulières
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 3 x LSN, sauf en cas d'atteinte d'un organe du LNH
• Espérance de vie projetée > 12 semaines
• Les patientes doivent être chirurgicalement stériles, ménopausées (depuis au moins 1 an) ou avoir des résultats négatifs confirmés pour un test de grossesse lors du dépistage, sur un échantillon de sang ou d'urine obtenu dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une forme de contraception efficace

• Les patientes inscrites à l'étude eprenetapopt + vénétoclax doivent utiliser une forme de contraception efficace jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'éprénetapopt en association avec le vénétoclax, selon la période la plus longue. Les méthodes de contraception hautement efficaces recommandées sont les suivantes :

  • Contraception hormonale (pilules contraceptives, patchs ou anneaux)
  • Dispositif intra-utérin (DIU)
  • Injections contraceptives
  • Méthodes à double barrière (diaphragme avec gel spermicide ou préservatifs avec mousse contraceptive)
  • Stérilisation du participant ou du partenaire ("tubes attachés" ou vasectomie)
• Maladie exempte de tumeurs malignes antérieures à l'exception des cellules basales actuellement traitées, du carcinome épidermoïde de la peau, du carcinome "in situ" du col de l'utérus ou du sein, ou d'autres tumeurs malignes en rémission (y compris les patients atteints d'un cancer de la prostate en rémission suite à une radiothérapie, une chirurgie ou une curiethérapie ), non activement traité, avec une espérance de vie > 3 ans. L'investigateur principal (PI) pourrait faire preuve de jugement dans le meilleur intérêt des patients

Critère d'exclusion:

• Atteinte connue du système nerveux central (SNC) par le lymphome. Les patients ayant déjà reçu un traitement pour une atteinte du SNC qui sont neurologiquement stables et sans signe de maladie (comme le montrent l'imagerie par résonance magnétique [IRM] du cerveau et/ou du liquide céphalo-rachidien [LCR] ou un examen clinique par des neurologues peuvent être éligibles si une justification clinique convaincante est fournie à Aprea pharma qui est la société de soutien et l'institution est le promoteur du nouveau médicament expérimental [IND])
• Toute condition médicale grave non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'hypertension non contrôlée, le diabète sucré, la maladie coronarienne active/symptomatique, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), l'insuffisance rénale, l'infection active, l'hémorragie active, l'anomalie de laboratoire ou la maladie psychiatrique qui place le patient à risque inacceptable et empêcherait le sujet de signer le formulaire de consentement éclairé
• Femelles gestantes ou allaitantes
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Patients présentant une infection active à l'hépatite B (à l'exclusion des patients ayant déjà été vaccinés contre l'hépatite B ; ou des anticorps anti-hépatite B sériques positifs. Hépatite active B/C. Les patients ayant déjà été exposés à l'hépatite B (c.-à-d. positif anti-hépatite B CORE) doit démontrer que la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) de l'hépatite B est négative pendant la période de dépistage et subir une prophylaxie et une surveillance de l'hépatite B conformément aux directives institutionnelles. Une infection connue à l'hépatite C est autorisée tant qu'il n'y a pas de maladie active et qu'elle est éliminée par une consultation gastro-intestinale (GI)
• Maladies cardiovasculaires cliniquement significatives telles que déterminées après consultation en cardiologie, y compris les arythmies non contrôlées ou symptomatiques, l'insuffisance cardiaque congestive ou l'infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou 4 (sévère) selon la classification de la New York Heart Association, connue fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 %, antécédents de syndrome du QT long familial, arythmies auriculaires ou ventriculaires symptomatiques non contrôlées par des médicaments. Sinon, des anomalies significatives de l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage et / ou un stimulateur cardiaque peuvent être autorisés après discussion avec le PI et l'autorisation du cardiologue
• Syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle ou colite ulcéreuse, maladie intestinale inflammatoire symptomatique, ou occlusion intestinale partielle ou complète. Syndrome de malabsorption active cliniquement significatif ou autre affection susceptible d'affecter l'absorption gastro-intestinale (GI) du vénétoclax
• Avec des allergies connues aux inhibiteurs de la xanthine oxydase et/ou à la rasburicase
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement à l'étude ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et/ou rendrait le patient inapproprié pour l'inscription à cette étude
• Pas de thérapies anticancéreuses concomitantes, d'immunothérapies, cellulaires ou de radiothérapie. Aucune intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. La période de sevrage pour la chimiothérapie est de 14 jours. La période de sevrage pour les agents ciblés est de 2 semaines ou 5 demi-vies (t1/2) (selon la plus courte). La période de sevrage pour les immunothérapies à base d'anticorps ou les thérapies cellulaires est de 4 semaines. La période de sevrage pour la radiothérapie est de 7 jours (champ limité) et de 28 jours (champ étendu qui inclut BM). La période de sevrage doit être terminée avant toute administration de traitement
• Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) non contrôlée ou thrombocytopénie immunitaire
• Consommation de pamplemousse, de produits à base de pamplemousse, d'oranges de Séville ou de carambole dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude
• Les stéroïdes concomitants pour le contrôle de la douleur liée à la maladie sont autorisés à n'importe quelle dose, mais doivent être interrompus avant le début de tout traitement à l'étude. L'utilisation chronique de corticostéroïdes est autorisée jusqu'à 20 mg de prednisone par jour pour les affections non liées au cancer au moment du début de l'étude

• Antécédents de greffe allogénique ou autologue de cellules souches (GCS) ou de thérapie CAR-T au cours des 30 derniers jours ou avec l'un des éléments suivants :

  • Maladie active non contrôlée du greffon contre l'hôte (GVHD)
  • Cytopénies dues à une récupération incomplète du nombre de cellules sanguines après la greffe ;
  • Nécessité d'un traitement anti-cytokine pour les symptômes résiduels de neurotoxicité > grade 1 du traitement CAR-T
• Traitement immunosuppresseur en cours
• Trouble neurologique connu ou toxicités neurologiques résiduelles pouvant exposer les patients à un risque accru de toxicité neurologique de l'avis de l'investigateur
• Malignités concomitantes ou malignités antérieures avec moins d'un an d'intervalle sans maladie au moment de la signature du consentement. Sujets atteints d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité, ou d'un carcinome in situ correctement traité (par ex. col de l'utérus) peuvent s'inscrire quel que soit le moment du diagnostic. Les patients atteints d'un cancer de la prostate avancé et contrôlé (sans chimiothérapie active) sont autorisés
• Infection systémique active non contrôlée
• A reçu un agent expérimental dans les 30 jours ou dans les 5 T1/2, selon la période la plus courte avant la première dose du traitement à l'étude
• Traitement actuel par certains inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et/ou des inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (P-gp)