毛細血管拡張性運動失調症の自然史に関する全国レトロスペクティブ集団ベースのコホート研究 (N-HAT)

毛細血管拡張性運動失調症 (A-T) は、寿命を縮める常染色体劣性多系統疾患であり、ATM 遺伝子の突然変異によって引き起こされ、300,000 人に 1 人の出生に影響を与えます。 この疾患の病態生理学的根拠は、ATM キナーゼ遺伝子の突然変異に関連しており、その結果、二本鎖 DNA の切断の修復が不完全になります。 A-T は、進行性の運動失調、ジストニア、および運動障害を引き起こし、免疫不全、肺疾患、発育不全、四肢および脊椎の変形、および癌に対する感受性の増加によって複雑になります。 この疾患は幼児期に最初にバランスの問題を示し、ゆっくりと進行し、学年を通じて手足や眼球の動き、発話の制御が失われ、成人期までに重度の身体障害を引き起こします。 古典的 A-T 患者が 20 代を超えて生きることはめったになく、効果的な治療法はありません。 それは非常にまれであるため、状態の自然史についてはほとんど公開されていません.

保健省は、ケンブリッジシャーのロイヤル パップワース病院で大人の経過観察を行い、ノッティンガムにある A-T の子供のための全国的な集学的診療所に資金を提供しています。 2001 年から現在まで、170 人以上の患者から臨床データと検査データが体系的に収集されており、その多くは 2 回以上行われています。 このユニークな臨床コレクションにより、就学前の時期から成人期までの横断的分析と縦断的分析を組み合わせて、A-T の自然史を解明することができます。

A-T の発症と診断、および子供が成人期に成長するにつれての疾患の詳細な進化について、さらに詳しく知ることができます。 134人の患者の神経学的表現型の予備分析では、重要な遺伝子型と表現型の関係と、予想よりも時間の経過とともに変化しやすい悪化が示されました。これはさらに調査される予定です. 並行して、肺機能の低下、免疫系、感染症、癌、栄養失調、骨格変形による罹患率と死亡率の調査が行われます。 さまざまな病気の症状の間の相互作用について学びます。 肺疾患と栄養状態、免疫障害と神経学、癌のリスク。 これらの発見は、患者のケアに情報を提供し、さらなる研究プロジェクトの仮説を立てるのに役立ちます。 横断的データの分析から、初期のコアアウトカムセットを確立します。これは、A-T の若者とその両親/介護者との患者と市民の参加 (PPI) ミーティングでさらに開発されます。

この研究は、小児期から成人期までの A-T の経過を正確にマッピングし、個々の患者のさまざまな疾患パターンを認識し、診断の遅れの理由を理解することで早期診断を改善し、合併症をより正確に予測し、介入するのに最適な年齢を明らかにするために必要です。急激な劣化前。

予想される臨床経過には、大まかなおよび細かい運動能力の低下、動眼運動、舞踏運動、および咀嚼および嚥下の困難が含まれます。 最初の 10 年間の終わりまでに、小脳の破壊が進行し、無力な運動障害と末梢神経障害の発症に伴うさらなる神経障害が続くため、通常、子供は車椅子に依存します。 副鼻腔肺感染症および気管支拡張症を伴う再発性下気道感染症は A-T では一般的であり、現在の管理は肺感染症の回避と治療を目的としています。 悪性腫瘍の治療では、多くの腫瘍療法が他の領域の個々の機能に影響を与える副作用があるという事実を考慮に入れる必要があります。たとえば、筋力低下を引き起こす薬物は運動障害を悪化させます。 また、A-T 患者の DNA は特に二本鎖切断を受けやすく、それ自体が二次的な悪性腫瘍を引き起こす可能性があります。

自然史とその変動性を理解することは、効果的な患者中心のサービスを計画し、患者とその家族にカウンセリングするために不可欠であるだけでなく、将来の臨床研究、特に臨床試験の設計にも役立ちます。 試験に含める年齢層の選択、治療期間、主要なアウトカム指標の選択は、この自然史研究の結果に依存します。

この研究はデータ分析を中心としており、治療介入は含まれませんが、その結果により、将来の研究で最適な治療戦略を決定できるようになることが意図されています。 したがって、この研究の利点は、過去 15 年間に A-T で収集された膨大な量のデータを編集し、将来のケアに役立つ有意義な情報を抽出することに関連しています。 標準的な臨床的相互作用を通じて収集された患者データを含み、治療の導入または変更、または患者との相互作用の増加を含まないため、研究に含めることによる特定可能なリスクはありません。インフォームド コンセントが求められる PPI フォーカス グループ ミーティングでの A-T。

A-Tの確立された治療法はありません。 対症療法は、患者の症状に応じて使用されます。 胃瘻飼料は、嚥下困難のために食べるのが遅すぎたり困難になったりした場合に使用されます。 胸部感染症の予防と治療には、抗生物質と胸部理学療法が使用されます。 免疫不全は、脊柱側弯症、癌、肉芽腫、運動障害、痙性などのATのさまざまな合併症と同様に、特定の症例で治療することができます.

A-T における現在の治療は、神経学的悪化の軽減、呼吸器合併症の予防と治療、悪性腫瘍の早期発見と治療を目的としていますが、副作用を最小限に抑え、免疫グロブリンによる免疫不全を治療すること、つまり、遺伝子変異の下流の合併症を管理することを目的としています。 それぞれの側面と合併症には、専門家による評価とインプット、進行と治療への反応のモニタリングが必要です。 A-T は複数の専門分野と複数の専門分野の観点から管理されており、ノッティンガムでは、これは子供たちが家族と一緒に 2 年ごとに通う国立 A-T クリニックの設定で行われます。 神経学的進行は、AT インデックスおよび AT-NEST スコアリング システムを使用して決定されます。 小児呼吸器の専門知識を持つ臨床医による評価も、神経科医、免疫学者、遺伝学者、栄養士、作業療法士、理学療法士、臨床心理士、言語療法士からの情報とともに行われます。 この自然史研究の目的の 1 つは、治療介入の最適なタイミングを解明することにより、合併症の発症を回避することです。

A-T における呼吸器疾患のパターンには、副鼻腔肺疾患および気管支拡張症、間質性肺疾患、および神経筋、特に球の機能不全に関連する肺疾患が含まれます。 現在の治療は、肺疾患のパターンに依存し、抗生物質、免疫グロブリン補充、全身ステロイド、胸部理学療法、および誤嚥を制限する手順にまで及びます。 治療に対する反応の評価には、症状の消散または持続性の評価、肺活量測定、胸部 X 線や必要に応じて CT スキャンなどの画像検査が含まれますが、放射線への曝露を制限することは、A-T 患者では常に考慮すべき要素です。

アマンチジン 5、ベタメタゾン 6,7 、およびデキサメタゾンを搭載した自家赤血球 8 の使用を含む、神経学的障害に対する薬物療法の小規模なパイロット試験がいくつか行われています。

可能性はあるがまだテストされていない治療法には、フリーラジカルによって引き起こされる酸化ストレスから小脳のプルキンエ細胞を保護することにより、神経変性の進行を遅らせる可能性がある抗酸化剤が含まれます。 ATM は酸化ストレスの抑制に役割を果たしており、ATM の欠如または機能の低下は、酸化ストレスの増加と神経細胞の喪失の加速をもたらす可能性があります.11

ただし、これらの提案はすべて、実際には突然変異の下流の結果に影響を与えます。 嚢胞性線維症は、呼吸器系に大きな影響を与える別の多系統遺伝病であり、治療パラダイムは、遺伝子機能不全の結果の下流治療から、基本的な欠陥に対処する遺伝子治療および低分子治療に移行しています。 近い将来、A-T がこのパラダイムに従う可能性があります。早期終結コドンのリードスルー、突然変異のスキッピング、または機能する遺伝子配列のゲノムへの組み込みを可能にする薬剤の開発に伴います。 これらおよびその他のまだ知られていない治療アプローチには、慎重に設計された臨床試験が必要であり、この自然史研究は、そのような将来の試験の設計に情報を提供します.

この研究により、A-Tへの体系的なアプローチと、この多臓器障害を強調する呼吸器、神経、免疫、腫瘍の疾患の進行、および成長障害の影響を理解できるようになります。 これにより、手技や内科的治療だけでなく、外科的治療の評価も可能になります。 子どもとその家族の病気による心理的影響と、提供する支援の増加または追加が必要な特定の期間があるかどうかについての洞察が得られます。

前述のように、重要な結果は、合併症を予防し、疾患の進行を遅らせるための適切な治療介入のタイミングを決定することと、A-T の治療法を含む将来の臨床試験の設計に情報を提供する可能性を決定することです。 自然史研究として、すべてのドメイン内の A-T に関する情報を抽出し、治療における重要な変数を特定し、最大の効果を得るために治療のタイミングを調整する必要があるかどうかを特定する範囲があります。疾患または合併症の減少。

考えられる否定的な結果は、収集された情報がすぐに臨床で使用されることはほとんどない可能性があることですが、そうなるとは考えていません。 このデータは、エビデンスのギャップを強調し、新しい研究に情報を提供する上で価値があると考えています。 患者に提供される治療に矛盾があることに気付くかもしれませんが、これにより、臨床評価とアドバイスを合理化し、合理化するよう努めることができます。