Krajowe retrospektywne populacyjne badanie kohortowe historii naturalnej ataksji-teleangiektazji (N-HAT)

Ataksja teleangiektazja (A-T), autosomalna recesywna choroba wieloukładowa skracająca życie, jest spowodowana mutacjami w genie ATM i dotyka 1/300 000 żywych urodzeń. Patofizjologiczne podłoże choroby wiąże się z mutacjami w genie kinazy ATM, które powodują wadliwą naprawę pęknięć w dwuniciowym DNA. AT powoduje postępującą ataksję, dystonię i zaburzenia ruchowe i jest powikłany niedoborem odporności, chorobami płuc, słabym wzrostem, deformacjami kończyn i kręgosłupa oraz zwiększoną podatnością na raka. Choroba po raz pierwszy objawia się we wczesnym dzieciństwie problemami z równowagą i powoli postępuje, z utratą kontroli nad ruchami kończyn i gałek ocznych oraz mową w latach szkolnych, co prowadzi do poważnej niepełnosprawności w wieku dorosłym. Pacjenci z klasyczną A-T rzadko żyją dłużej niż 20 lat i nie ma skutecznego leczenia. Ponieważ jest to tak rzadkie, niewiele opublikowano na temat naturalnej historii tego stanu.

Departament Zdrowia finansuje krajową multidyscyplinarną klinikę dla dzieci z A-T w Nottingham, z opieką nad dorosłymi w Royal Papworth Hospital, Cambridgeshire. Dane kliniczne i laboratoryjne zbierano systematycznie od ponad 170 pacjentów, w większości więcej niż jeden raz, od 2001 r. do chwili obecnej. Ta unikalna kolekcja kliniczna pozwoli nam wyjaśnić historię naturalną A-T za pomocą kombinacji analiz przekrojowych i podłużnych, od prezentacji w latach przedszkolnych do dorosłości.

Dowiemy się więcej na temat prezentacji i diagnozy A-T oraz szczegółowej ewolucji choroby, gdy dzieci dorosną. Wstępne analizy fenotypu neurologicznego u 134 pacjentów wykazały ważne zależności między genotypem a fenotypem i bardziej zmienne pogorszenie w czasie niż oczekiwano, co będzie dalej badane. Równolegle podjęte zostaną badania zachorowalności i śmiertelności z powodu pogorszenia funkcji płuc, układu odpornościowego, infekcji, nowotworów, niedożywienia i deformacji szkieletu. Poznamy interakcje między różnymi objawami chorobowymi, m.in. choroby płuc i stan odżywienia, upośledzenie odporności i neurologia oraz ryzyko nowotworów. Odkrycia te wspomogą opiekę nad pacjentem i pomogą generować hipotezy dla dalszych projektów badawczych. Na podstawie analizy danych przekrojowych ustalimy wstępny zestaw podstawowych wyników, który będzie dalej rozwijany na spotkaniach pacjentów i zaangażowania społecznego (PPI) z młodymi ludźmi z A-T i ich rodzicami/opiekunami.

To badanie jest potrzebne, aby dokładnie odwzorować przebieg A-T od dzieciństwa do dorosłości, aby pomóc nam rozpoznać różne wzorce choroby u poszczególnych pacjentów, poprawić wczesną diagnostykę poprzez zrozumienie przyczyn opóźnienia diagnostycznego, dokładniej przewidywać powikłania i wyjaśnić najlepszy wiek do interwencji przed szybkim zepsuciem.

Przewidywany przebieg kliniczny obejmuje pogorszenie motoryki dużej i małej, praksję okoruchową, ruchy choreoformiczne oraz trudności w żuciu i połykaniu. Pod koniec pierwszej dekady życia dzieci są zazwyczaj uzależnione od wózka inwalidzkiego, ponieważ postępuje destrukcja móżdżku i następuje dalsza niepełnosprawność neurologiczna wraz z rozwojem upośledzających ruchowo zaburzeń i neuropatii obwodowej. Infekcje zatokowo-płucne i nawracające infekcje dolnych dróg oddechowych z rozstrzeniami oskrzeli są częste w A-T, a obecne postępowanie ma na celu unikanie i leczenie infekcji płuc. Leczenie nowotworów złośliwych musi uwzględniać fakt, że wiele terapii onkologicznych ma działania niepożądane, które będą miały wpływ na indywidualne funkcje w innych dziedzinach, na przykład leki powodujące osłabienie mięśni będą zaostrzać upośledzenie ruchowe. Również DNA pacjentów z A-T jest szczególnie podatne na pękanie podwójnej nici, co samo w sobie może powodować wtórne nowotwory złośliwe.

Zrozumienie historii naturalnej i jej zmienności jest nie tylko niezbędne do planowania skutecznych usług skoncentrowanych na pacjencie oraz udzielania porad pacjentom i ich rodzinom, ale także będzie stanowić podstawę projektowania przyszłych badań klinicznych, w szczególności prób klinicznych. Wybór grupy wiekowej do włączenia do badania, czasu trwania leczenia i wyboru podstawowych miar wyników będzie zależał od wyników tego badania historii naturalnej.

Niniejsze badanie będzie koncentrować się na analizie danych i nie będzie obejmować żadnych interwencji terapeutycznych, chociaż w zamierzeniu wyniki umożliwią przyszłym badaniom określenie optymalnych strategii terapeutycznych. Korzyści z tego badania odnoszą się zatem do kompilacji ogromnych ilości danych, które zostały zebrane na temat AT w ciągu ostatnich 15 lat i wydobywania znaczących informacji, które będą informować o przyszłej opiece. Nie ma możliwego do zidentyfikowania ryzyka związanego z włączeniem do badania, ponieważ obejmuje ono dane pacjentów, które są gromadzone w ramach standardowej interakcji klinicznej i nie wiąże się z wprowadzaniem lub zmianą leczenia ani jakąkolwiek wzmożoną interakcją z pacjentem, z wyjątkiem dobrowolnego udziału próby rodziców/opiekunów i młodzieży z A-T w spotkaniach grupy fokusowej PPI, dla których wymagana będzie świadoma zgoda.

Nie ma ustalonych metod leczenia A-T. Leczenie objawowe stosuje się u pacjentów w zależności od występujących u nich objawów, m.in. karmy gastrostomijne są stosowane, gdy jedzenie staje się zbyt wolne lub zbyt trudne z powodu trudności w połykaniu. Antybiotyki i fizjoterapia klatki piersiowej są stosowane w profilaktyce i leczeniu infekcji klatki piersiowej. Niedobór odporności można leczyć w wybranych przypadkach, podobnie jak różne powikłania A-T, gdy się pojawią, w tym skoliozę, nowotwory, ziarniniaki, zaburzenia ruchowe i spastyczność.

Obecna terapia w A-T ma na celu łagodzenie pogorszenia neurologicznego, zapobieganie i leczenie powikłań oddechowych, wczesne wykrywanie i leczenie nowotworów złośliwych przy jednoczesnej minimalizacji działań niepożądanych oraz leczenie niedoboru odporności za pomocą immunoglobulin, innymi słowy, zarządzanie dalszymi powikłaniami mutacji genu. Każdy aspekt i powikłanie wymaga specjalistycznej oceny i wkładu oraz monitorowania progresji i odpowiedzi na leczenie. A-T jest zarządzana z wielospecjalistycznej i multidyscyplinarnej perspektywy, aw Nottingham dzieje się to w ramach Krajowej Kliniki AT, do której co dwa lata uczęszczają dzieci wraz ze swoimi rodzinami. Postęp neurologiczny określa się za pomocą systemów punktacji AT Index i AT-NEST. Ocena dokonywana przez klinicystę posiadającego specjalistyczną wiedzę z zakresu układu oddechowego u dzieci jest również przeprowadzana wraz z opinią neurologa, immunologa, genetyka, dietetyka, fizjoterapeuty zawodowego i fizjoterapeuty, psychologa klinicznego oraz logopedy. Jednym z celów tego badania historii naturalnej jest uniknięcie rozwoju powikłań poprzez wyjaśnienie optymalnego czasu interwencji terapeutycznych.

Wzory chorób układu oddechowego w A-T obejmują chorobę zatok i płuc oraz rozstrzenie oskrzeli, śródmiąższową chorobę płuc i chorobę płuc związaną z dysfunkcją nerwowo-mięśniową, zwłaszcza opuszkową. Obecnie leczenie zależy od rodzaju choroby płuc i może obejmować antybiotyki, substytucję immunoglobulin, steroidy ogólnoustrojowe, fizjoterapię klatki piersiowej i kroki ograniczające aspirację. Ocena odpowiedzi na leczenie obejmuje ocenę ustąpienia lub utrzymywania się objawów, pomiary spirometryczne i badania obrazowe, takie jak prześwietlenia klatki piersiowej i tam, gdzie jest to wskazane, tomografia komputerowa, chociaż ograniczenie ekspozycji na promieniowanie jest zawsze czynnikiem, który należy wziąć pod uwagę u pacjentów z A-T.

Przeprowadzono kilka pilotażowych prób leków na zaburzenia neurologiczne na małą skalę, z mieszanymi sukcesami, w tym zastosowanie amantydyny5, betametazonu6,7 i autologicznych krwinek czerwonych obciążonych deksametazonem8.

Potencjalne, ale jeszcze nie przetestowane metody leczenia obejmują przeciwutleniacze, które mogą spowolnić postęp neurodegeneracji poprzez ochronę komórek Purkinjego w móżdżku przed stresem oksydacyjnym powodowanym przez wolne rodniki. ATM odgrywa rolę w hamowaniu stresu oksydacyjnego, a brak lub zmniejszona funkcja ATM może skutkować zwiększonym stresem oksydacyjnym i przyspieszoną utratą neuronów.11

Jednak wszystkie te sugestie w rzeczywistości wpływają na dalsze konsekwencje mutacji. W mukowiscydozie, innej wieloukładowej chorobie genetycznej, która w dużym stopniu wpływa na układ oddechowy, paradygmat leczenia zmienił się z dalszego leczenia konsekwencji dysfunkcji genów na terapię genową i terapie małocząsteczkowe ukierunkowane na podstawowy defekt. Jest prawdopodobne, że w niedalekiej przyszłości A-T zastosuje ten paradygmat, m.in. wraz z rozwojem leków umożliwiających odczyt kodonów przedwczesnej terminacji, pomijanie mutacji lub włączanie funkcjonujących sekwencji genetycznych do genomu. Te i inne, jak dotąd nieznane, podejścia terapeutyczne będą wymagały starannie zaprojektowanych badań klinicznych, a to badanie historii naturalnej dostarczy informacji o projektowaniu takich przyszłych prób.

Badanie pozwoli na systematyczne podejście do AT i zrozumienie progresji chorób układu oddechowego, neurologicznego, immunologicznego i onkologicznego, które leżą u podstaw tego wieloukładowego zaburzenia, a także wpływu upośledzenia wzrostu. Umożliwi ocenę procedur i zabiegów medycznych oraz terapii chirurgicznych. Będzie wgląd w psychologiczny wpływ choroby dzieci i ich rodzin oraz czy istnieje szczególny okres, w którym należy zaoferować zwiększone lub dodatkowe wsparcie.

Jak omówiono wcześniej, krytycznym wynikiem będzie określenie czasu odpowiednich interwencji terapeutycznych, aby zapobiec powikłaniom i opóźnić postęp choroby, a także potencjał informowania o projektowaniu przyszłych badań klinicznych obejmujących terapie dla AT. Jako badanie historii naturalnej będzie można uzyskać informacje o A-T we wszystkich domenach i zidentyfikować wszelkie ważne zmienne w leczeniu, określić, czy czas leczenia wymaga dostosowania w celu uzyskania maksymalnego efektu, na przykład poprzez wcześniejsze wprowadzenie terapii, może nastąpić wolniejszy postęp choroby lub mniej powikłań.

Możliwą negatywną konsekwencją jest to, że zebrane informacje mogą mieć niewielkie bezpośrednie zastosowanie kliniczne, jednak nie sądzimy, aby tak było. Uważamy, że dane będą cenne w podkreślaniu luk w dowodach i informowaniu o nowych badaniach. Może się okazać, że istnieją niespójności w leczeniu oferowanym pacjentom, co zachęci nas do podjęcia próby racjonalizacji i usprawnienia naszych ocen klinicznych i porad.