En nasjonal retrospektiv populasjonsbasert kohortstudie av naturhistorien til Ataxia Telangiectasia (N-HAT)

Ataxia Telangiectasia (A-T), en livsforkortende autosomal recessiv multisystemsykdom, er forårsaket av mutasjoner i ATM-genet, og påvirker 1/300 000 levendefødte. Det patofysiologiske grunnlaget for sykdommen er knyttet til mutasjoner i ATM-kinasegenet som resulterer i en feil reparasjon av brudd i dobbelttrådet DNA. A-T forårsaker en progressiv ataksi, dystoni og bevegelsesforstyrrelser, og kompliseres av immunsvikt, lungesykdom, vaklende vekst, lemmer og ryggradsdeformiteter og økt mottakelighet for kreft. Sykdommen manifesterer seg først i tidlig barndom med balanseproblemer og er sakte progressiv, med tap av kontroll over lemmer og øyebevegelser, og tale gjennom skoleårene, noe som resulterer i alvorlig funksjonshemming i voksen alder. Pasienter med klassisk A-T lever sjelden utover 20-årene, og det finnes ingen effektiv behandling. Fordi det er så sjeldent, har det blitt publisert lite om tilstandens naturhistorie.

Helsedepartementet finansierer den nasjonale tverrfaglige klinikken for barn med A-T i Nottingham, med oppfølging av voksne ved Royal Papworth Hospital, Cambridgeshire. Kliniske data og laboratoriedata er samlet inn systematisk fra over 170 pasienter, de fleste ved mer enn én anledning, fra 2001 til dags dato. Denne unike kliniske samlingen vil tillate oss å belyse naturhistorien til A-T ved hjelp av en blanding av tverrsnitts- og longitudinelle analyser, fra presentasjon i førskoleårene til voksenlivet.

Vi vil oppdage mer om presentasjonen og diagnosen av A-T, og den detaljerte utviklingen av sykdommen når barn vokser til voksen alder. Foreløpige analyser av den nevrologiske fenotypen hos 134 pasienter har vist viktige genotype-fenotype-forhold og en mer variabel forverring over tid enn antatt, noe som vil bli undersøkt nærmere. Parallelt vil det foretas undersøkelser av sykelighet og dødelighet på grunn av svekkelse av lungefunksjon, immunsystem, infeksjoner, kreft, underernæring og skjelettdeformitet. Vi skal lære om samspillet mellom de ulike sykdomsmanifestasjonene, f.eks. lungesykdom og ernæringsstatus, immunologisk svekkelse og nevrologi og risiko for kreft. Disse funnene vil informere pasientbehandlingen, og bidra til å generere hypoteser for videre forskningsprosjekter. Fra analysen av tverrsnittsdataene vil vi etablere et innledende kjerneresultatsett, som vil bli videreutviklet på møter med pasient og offentlig involvering (PPI) med unge mennesker med A-T og deres foreldre/omsorgspersoner.

Denne studien er nødvendig for nøyaktig å kartlegge forløpet av A-T fra barndom til voksen alder, for å hjelpe oss å gjenkjenne ulike sykdomsmønstre hos individuelle pasienter, forbedre tidlig diagnose ved å forstå årsakene til diagnostisk forsinkelse, forutse komplikasjoner mer nøyaktig og belyse de beste alderen for å intervenere før rask forverring.

Det forventede kliniske forløpet innebærer forringelse av grov- og finmotorikk, oculomotorpraxia, koreoforme bevegelser og vanskeligheter med å tygge og svelge. Ved slutten av deres første tiår er barn vanligvis rullestolavhengige ettersom cerebellar ødeleggelse skrider frem og ytterligere nevrofunksjonshemming følger med utvikling av invalidiserende bevegelsesforstyrrelser og perifer nevropati. Sinopulmonale infeksjoner og tilbakevendende nedre luftveisinfeksjoner med bronkiektasi er vanlige ved A-T, og nåværende ledelse tar sikte på å unngå og behandle lungeinfeksjon. Behandlingen for malignitet må ta hensyn til det faktum at mange onkologiske terapier har uheldige effekter som vil påvirke individuell funksjon i andre domener, for eksempel medikamenter som forårsaker muskelsvakhet vil forverre motoriske svekkelser. Også DNAet til pasienter med A-T er spesielt utsatt for dobbelttrådsbrudd, som i seg selv kan forårsake sekundære maligniteter.

Å forstå naturhistorien og dens variasjon er ikke bare avgjørende for å planlegge effektive pasientsentrerte tjenester og gi råd til pasienter og deres familier, men vil også informere utformingen av fremtidig klinisk forskning, spesielt kliniske studier. Valget av aldersgruppe som skal inkluderes i en utprøving, behandlingsvarighet og valg av kjerneresultatmål vil avhenge av resultatene fra denne naturhistoriske studien.

Denne studien vil fokusere på dataanalyse og vil ikke involvere noen terapeutiske intervensjoner, selv om det er meningen at resultatene skal gjøre det mulig for fremtidig forskning å bestemme optimale terapeutiske strategier. Fordelene med denne studien relaterer seg dermed til sammenstillingen av enorme mengder data som har blitt samlet på A-T i løpet av de siste 15 årene og uttrekk av meningsfull informasjon som vil informere fremtidig omsorg. Det er ingen identifiserbar risiko ved inkludering i studien da den involverer pasientdata som er samlet inn gjennom standard klinisk interaksjon og ikke involverer innføring eller endring av behandlinger eller økt pasientinteraksjon bortsett fra frivillig deltakelse av et utvalg foreldre/foresatte og unge med A-T i PPI-fokusgruppemøtene, hvor det vil bli innhentet informert samtykke.

Det er ingen etablerte behandlinger for A-T. Symptomatiske behandlinger brukes hos pasienter avhengig av deres symptomer, f.eks. gastrostomimat brukes når spisingen blir for sakte, eller for vanskelig på grunn av svelgevansker. Antibiotika og brystfysioterapi brukes til å forebygge og behandle brystinfeksjoner. Immunsvikt kan behandles i utvalgte tilfeller, det samme kan de ulike komplikasjonene av A-T når de oppstår, inkludert skoliose, kreft, granulomer, bevegelsesforstyrrelser og spastisitet.

Nåværende terapi i A-T er rettet mot å dempe nevrologisk forverring, forebygging og behandling av respiratoriske komplikasjoner, tidlig identifisering og behandling av malignitet, samtidig som det minimerer uønskede effekter og behandler immunsvikt med immunglobulin, med andre ord, håndtere nedstrøms komplikasjoner av genmutasjonen. Hvert aspekt og komplikasjon krever spesialistvurdering og innspill og overvåking av progresjon og respons på behandling. A-T styres fra et multi-spesialitet og tverrfaglig perspektiv, og i Nottingham skjer dette i rammen av National A-T Clinic som barn går med familiene sine hvert annet år. Nevrologisk progresjon bestemmes ved hjelp av A-T Index og AT-NEST scoringssystem. Vurdering av kliniker med pediatrisk respiratorkompetanse skjer også ved siden av innspill fra nevrolog, immunolog, genetiker, ernæringsfysiolog, ergo- og fysioterapeut, klinisk psykolog og logoped. Et av målene med denne naturhistoriske studien er å unngå komplikasjoner ved å belyse den optimale timingen for behandlingsintervensjoner.

Respiratoriske sykdomsmønstre i A-T inkluderer sinopulmonal sykdom og bronkiektasi, interstitiell lungesykdom og lungesykdom assosiert med nevromuskulær, spesielt bulbar, dysfunksjon. For tiden avhenger behandlingen av mønsteret av lungesykdom og kan variere fra antibiotika, immunglobulinerstatning, systemiske steroider, brystfysioterapi og tiltak for å begrense aspirasjon. Vurdering av respons på behandling inkluderer vurdering av oppløsning eller vedvaring av symptomer, spirometrimålinger og bildediagnostikk som røntgen av thorax og der det er indisert, CT-skanninger, selv om det alltid er en faktor å vurdere å begrense eksponering for stråling hos pasienter med A-T.

Det har vært flere småskala pilotforsøk med medisiner for nevrologiske svekkelser med blandet suksess, inkludert bruk av amantidin5, betametason6,7 og deksametasonlastede autologe røde celler8.

Potensielle, men ennå uprøvde behandlinger inkluderer antioksidanter som har potensial til å bremse progresjonen av nevrodegenerasjon ved å beskytte Purkinje-celler i lillehjernen mot oksidativt stress forårsaket av frie radikaler. ATM har en rolle i hemming av oksidativt stress og fravær eller redusert funksjon av ATM kan resultere i økt oksidativt stress og akselerert nevronalt tap.11

Imidlertid påvirker alle disse forslagene de nedstrøms konsekvensene av mutasjonene. I cystisk fibrose, en annen genetisk multisystemsykdom som i stor grad påvirker luftveiene, har behandlingsparadigmet skiftet fra nedstrømsbehandling av konsekvensene av gendysfunksjon, til genterapi og småmolekylbehandlinger som adresserer den grunnleggende defekten. Det er sannsynlig at A-T i nær fremtid vil følge dette paradigmet, f.eks. med utvikling av medisiner for å tillate gjennomlesning av premature termineringskodoner, eller hopping av mutasjoner, eller inkorporering av fungerende genetiske sekvenser i genomet. Disse og andre, foreløpig ukjente, terapeutiske tilnærminger vil kreve nøye utformede kliniske studier, og denne naturhistoriske studien vil informere utformingen av slike fremtidige studier.

Studien vil tillate en systematisk tilnærming til A-T og en forståelse av progresjonen av respiratorisk, nevrologisk, immunologisk og onkologisk sykdom som understreker denne multisystemiske lidelsen, samt virkningen av veksthemming. Det vil muliggjøre evaluering av prosedyrer og medisinske behandlinger samt kirurgiske terapier. Det vil være innsikt i den psykologiske konsekvensen av sykdommen til barn og deres familier og om det er en spesiell periode hvor det er behov for økt eller ekstra støtte.

Som diskutert tidligere, vil et kritisk resultat være å bestemme tidspunktet for passende terapeutiske intervensjoner for å forhindre komplikasjoner og forsinke sykdomsprogresjon, samt potensialet til å informere utformingen av fremtidige kliniske studier som involverer terapier for A-T. Som en naturhistorisk studie vil det være rom for å trekke ut informasjon om A-T innenfor alle domener og identifisere eventuelle viktige variabler i behandlingen, identifisere om timing av behandlingen trenger justering for maksimal effekt, for eksempel ved tidligere introduksjon av terapi kan det være langsommere progresjon av behandlingen. sykdom eller færre komplikasjoner.

En mulig negativ konsekvens er at informasjonen som samles inn kan ha liten umiddelbar klinisk nytte, men vi tror ikke det vil være tilfelle. Vi tror at dataene vil være verdifulle for å synliggjøre bevishull og informere om nye studier. Vi kan oppleve at det er inkonsekvenser i behandlinger som tilbys pasienter og som vil oppmuntre oss til å prøve å rasjonalisere og effektivisere våre kliniske vurderinger og råd.