Eine nationale retrospektive bevölkerungsbasierte Kohortenstudie zur Naturgeschichte der Ataxie Teleangiektasie (N-HAT)

Ataxia Teleangiektasie (A-T), eine lebensverkürzende autosomal-rezessive Multisystemerkrankung, wird durch Mutationen im ATM-Gen verursacht und betrifft 1/300.000 Lebendgeburten. Die pathophysiologische Grundlage der Krankheit bezieht sich auf Mutationen im ATM-Kinase-Gen, die zu einer fehlerhaften Reparatur von Brüchen in doppelsträngiger DNA führen. A-T verursacht eine fortschreitende Ataxie, Dystonie und Bewegungsstörung und wird durch Immunschwäche, Lungenerkrankungen, stockendes Wachstum, Gliedmaßen- und Wirbelsäulendeformitäten und eine erhöhte Anfälligkeit für Krebs kompliziert. Die Krankheit manifestiert sich zunächst in der frühen Kindheit mit Gleichgewichtsstörungen und schreitet langsam voran, wobei die Kontrolle über die Bewegungen der Gliedmaßen und Augen sowie die Sprache während der Schulzeit verloren geht, was zu einer schweren Behinderung im Erwachsenenalter führt. Patienten mit klassischem A-T werden selten älter als 20, und es gibt keine wirksame Behandlung. Da es so selten ist, wurde nur wenig über die Naturgeschichte der Erkrankung veröffentlicht.

Das Gesundheitsministerium finanziert die nationale multidisziplinäre Klinik für Kinder mit A-T in Nottingham, mit Nachsorge für Erwachsene im Royal Papworth Hospital, Cambridgeshire. Klinische und Labordaten wurden von 2001 bis heute systematisch von über 170 Patienten gesammelt, die meisten mehr als einmal. Diese einzigartige klinische Sammlung wird es uns ermöglichen, den natürlichen Verlauf von A-T mit einer Mischung aus Querschnitts- und Längsschnittanalysen von der Präsentation im Vorschulalter bis zum Erwachsenenalter aufzuklären.

Wir werden mehr über die Präsentation und Diagnose von A-T und die detaillierte Entwicklung der Krankheit erfahren, wenn Kinder zum Erwachsenenalter heranwachsen. Vorläufige Analysen des neurologischen Phänotyps bei 134 Patienten haben wichtige Genotyp-Phänotyp-Beziehungen und eine variablere Verschlechterung im Laufe der Zeit als erwartet gezeigt, was weiter untersucht werden wird. Parallel dazu wird die Untersuchung der Morbidität und Mortalität aufgrund von Verschlechterung der Lungenfunktion, des Immunsystems, Infektionen, Krebs, Unterernährung und Skelettdeformitäten durchgeführt. Wir lernen die Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Krankheitserscheinungen kennen, z.B. Lungenerkrankungen und Ernährungszustand, immunologische Beeinträchtigung und Neurologie und Krebsrisiko. Diese Entdeckungen werden die Patientenversorgung informieren und dazu beitragen, Hypothesen für weitere Forschungsprojekte zu generieren. Aus der Analyse der Querschnittsdaten werden wir ein erstes Core Outcome Set erstellen, das bei Treffen zur Patienten- und Öffentlichkeitsbeteiligung (PPI) mit jungen Menschen mit A-T und ihren Eltern/Betreuern weiterentwickelt wird.

Diese Studie ist erforderlich, um den Verlauf von A-T von der Kindheit bis zum Erwachsenenalter genau abzubilden, um uns dabei zu helfen, unterschiedliche Krankheitsmuster bei einzelnen Patienten zu erkennen, die Frühdiagnose durch das Verständnis der Gründe für diagnostische Verzögerungen zu verbessern, Komplikationen genauer zu antizipieren und das beste Interventionsalter aufzuklären vor schneller Verschlechterung.

Der zu erwartende klinische Verlauf beinhaltet eine Verschlechterung der Grob- und Feinmotorik, Okulomotorpraxie, choreoforme Bewegungen und Schwierigkeiten beim Kauen und Schlucken. Am Ende ihres ersten Lebensjahrzehnts sind Kinder normalerweise rollstuhlabhängig, da die Zerstörung des Kleinhirns fortschreitet und eine weitere Neurobehinderung mit der Entwicklung einer behindernden Bewegungsstörung und einer peripheren Neuropathie folgt. Sinopulmonale Infektionen und rezidivierende Infektionen der unteren Atemwege mit Bronchiektasen sind bei A-T häufig, und die derzeitige Behandlung zielt darauf ab, Lungeninfektionen zu vermeiden und zu behandeln. Die Behandlung von Malignomen muss die Tatsache berücksichtigen, dass viele onkologische Therapien Nebenwirkungen haben, die sich auf die individuelle Funktion in anderen Bereichen auswirken, zum Beispiel werden Medikamente, die Muskelschwäche verursachen, motorische Beeinträchtigungen verschlimmern. Auch die DNA von Patienten mit A-T ist besonders anfällig für Doppelstrangbrüche, die ihrerseits sekundäre Malignome verursachen können.

Das Verständnis des natürlichen Verlaufs und seiner Variabilität ist nicht nur für die Planung effektiver patientenzentrierter Dienstleistungen und die Beratung von Patienten und ihren Familien von entscheidender Bedeutung, sondern wird auch die Gestaltung zukünftiger klinischer Forschung, insbesondere klinischer Studien, beeinflussen. Die Wahl der Altersgruppe, die in eine Studie eingeschlossen werden soll, die Dauer der Behandlung und die Wahl der wichtigsten Ergebnismessungen hängen von den Ergebnissen dieser Studie zum natürlichen Verlauf ab.

Diese Studie konzentriert sich auf die Datenanalyse und beinhaltet keine therapeutischen Interventionen, obwohl beabsichtigt ist, dass die Ergebnisse zukünftige Forschungen ermöglichen, optimale therapeutische Strategien zu bestimmen. Die Vorteile dieser Studie beziehen sich somit auf die Zusammenstellung riesiger Datenmengen, die in den letzten 15 Jahren zu A-T gesammelt wurden, und auf die Gewinnung aussagekräftiger Informationen, die die zukünftige Versorgung beeinflussen werden. Es besteht kein erkennbares Risiko aus der Aufnahme in die Studie, da es sich um Patientendaten handelt, die durch standardmäßige klinische Interaktion gesammelt werden, und keine Einführung oder Änderung von Behandlungen oder eine verstärkte Patienteninteraktion beinhaltet, abgesehen von der freiwilligen Teilnahme einer Stichprobe von Eltern / Erziehungsberechtigten und jungen Menschen mit A-T in den PPI-Fokusgruppensitzungen, für die eine Einverständniserklärung eingeholt wird.

Es gibt keine etablierten Behandlungen für A-T. Symptomatische Behandlungen werden bei Patienten in Abhängigkeit von ihren Symptomen angewendet, z. Gastrostomienahrung wird verwendet, wenn das Essen aufgrund von Schluckbeschwerden zu langsam oder zu schwierig wird. Antibiotika und Brustphysiotherapie werden zur Vorbeugung und Behandlung von Brustinfektionen eingesetzt. Immunschwäche kann in ausgewählten Fällen behandelt werden, ebenso wie die verschiedenen Komplikationen von A-T, wenn sie auftreten, einschließlich Skoliose, Krebs, Granulome, Bewegungsstörungen und Spastik.

Die derzeitige Therapie bei A-T zielt darauf ab, die neurologische Verschlechterung zu mildern, Atemwegskomplikationen zu verhindern und zu behandeln, bösartige Erkrankungen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln und gleichzeitig Nebenwirkungen zu minimieren und Immunschwäche mit Immunglobulin zu behandeln, mit anderen Worten, die nachgelagerten Komplikationen der Genmutation zu bewältigen. Jeder Aspekt und jede Komplikation erfordert eine fachärztliche Beurteilung und Eingabe sowie Überwachung des Fortschreitens und Ansprechens auf die Behandlung. A-T wird aus einer multidisziplinären und multidisziplinären Perspektive verwaltet, und in Nottingham geschieht dies im Rahmen der National A-T Clinic, die Kinder alle zwei Jahre mit ihren Familien besuchen. Die neurologische Progression wird anhand des A-T-Index und des AT-NEST-Bewertungssystems bestimmt. Die Beurteilung durch einen Kliniker mit pädiatrischer Atemwegsexpertise erfolgt neben dem Input eines Neurologen, Immunologen, Genetikers, Ernährungsberaters, Ergo- und Physiotherapeuten, klinischen Psychologen und Logopäden. Eines der Ziele dieser naturkundlichen Studie ist es, Komplikationen zu vermeiden, indem der optimale Zeitpunkt von Behandlungsinterventionen aufgeklärt wird.

Atemwegserkrankungsmuster in A-T umfassen sinopulmonale Erkrankung und Bronchiektasie, interstitielle Lungenerkrankung und Lungenerkrankung, die mit neuromuskulärer, insbesondere bulbärer Dysfunktion verbunden ist. Gegenwärtig hängt die Behandlung vom Muster der Lungenerkrankung ab und kann von Antibiotika, Immunglobulinersatz, systemischen Steroiden, Brustphysiotherapie und Maßnahmen zur Begrenzung der Aspiration reichen. Die Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung umfasst die Beurteilung der Auflösung oder Persistenz der Symptome, Spirometriemessungen und bildgebende Verfahren wie Röntgenaufnahmen des Brustkorbs und gegebenenfalls CT-Scans, obwohl die Begrenzung der Strahlenexposition bei Patienten mit A-T immer ein zu berücksichtigender Faktor ist.

Es gab mehrere kleine Pilotversuche mit Medikamenten gegen neurologische Beeinträchtigungen mit gemischtem Erfolg, einschließlich der Verwendung von Amantidin5, Betamethason6,7 und mit Dexamethason beladenen autologen Erythrozyten8.

Mögliche, aber noch nicht getestete Behandlungen umfassen Antioxidantien, die das Fortschreiten der Neurodegeneration verlangsamen können, indem sie die Purkinje-Zellen im Kleinhirn vor oxidativem Stress durch freie Radikale schützen. ATM spielt eine Rolle bei der Hemmung von oxidativem Stress, und das Fehlen oder die reduzierte Funktion von ATM könnte zu erhöhtem oxidativem Stress und beschleunigtem neuronalem Verlust führen.11

Alle diese Vorschläge wirken sich jedoch tatsächlich auf die nachgelagerten Folgen der Mutationen aus. Bei zystischer Fibrose, einer weiteren multisystemischen genetischen Erkrankung, die sich weitgehend auf das Atmungssystem auswirkt, hat sich das Behandlungsparadigma von der nachgeschalteten Behandlung der Folgen einer genetischen Dysfunktion zu einer Gentherapie und niedermolekularen Behandlungen verlagert, die den grundlegenden Defekt angehen. Es ist wahrscheinlich, dass A-T in naher Zukunft diesem Paradigma folgen wird, z. bei der Entwicklung von Medikamenten, die das Durchlesen vorzeitiger Terminationscodons oder das Überspringen von Mutationen oder den Einbau funktionierender genetischer Sequenzen in das Genom ermöglichen. Diese und andere, noch unbekannte, therapeutische Ansätze erfordern sorgfältig konzipierte klinische Studien, und diese Studie zum natürlichen Verlauf wird das Design solcher zukünftiger Studien beeinflussen.

Die Studie wird einen systematischen Ansatz für A-T und ein Verständnis des Fortschreitens von respiratorischen, neurologischen, immunologischen und onkologischen Erkrankungen ermöglichen, die diese multisystemische Erkrankung sowie die Auswirkungen von Wachstumsstörungen unterstreichen. Es ermöglicht die Bewertung von Verfahren und medizinischen Behandlungen sowie chirurgischen Therapien. Es wird ein Einblick in die psychischen Auswirkungen der Krankheit von Kindern und ihren Familien gegeben und ob es einen bestimmten Zeitraum gibt, in dem verstärkte oder zusätzliche Unterstützung angeboten werden muss.

Wie bereits erwähnt, wird ein entscheidendes Ergebnis die Bestimmung des Zeitpunkts geeigneter therapeutischer Interventionen sein, um Komplikationen zu verhindern und das Fortschreiten der Krankheit zu verzögern, sowie das Potenzial, das Design zukünftiger klinischer Studien mit Therapien für A-T zu beeinflussen. Als Studie zum natürlichen Verlauf wird es möglich sein, Informationen über A-T in allen Bereichen zu extrahieren und alle wichtigen Variablen in der Behandlung zu identifizieren, um festzustellen, ob der Zeitpunkt der Behandlung angepasst werden muss, um eine maximale Wirkung zu erzielen, z. B. durch frühere Einleitung der Therapie kann es zu einem langsameren Fortschritt kommen Krankheit oder weniger Komplikationen.

Eine mögliche negative Folge ist, dass die gesammelten Informationen von geringem unmittelbarem klinischen Nutzen sein könnten, wir glauben jedoch nicht, dass dies der Fall sein wird. Wir glauben, dass die Daten wertvoll sein werden, um Evidenzlücken aufzuzeigen und neue Studien zu informieren. Möglicherweise stellen wir fest, dass es Widersprüchlichkeiten bei den Patienten angebotenen Behandlungen gibt, was uns ermutigen wird, zu versuchen, unsere klinischen Bewertungen und Ratschläge zu rationalisieren und zu rationalisieren.