Национальное ретроспективное популяционное когортное исследование естественной истории атаксии телеангиэктазии (N-HAT)

Атаксия-телеангиэктазия (АТ), аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание, укорачивающее жизнь, вызывается мутациями в гене ATM и поражает 1/300 000 живорождений. Патофизиологическая основа заболевания связана с мутациями в гене киназы ATM, которые приводят к неправильной репарации разрывов в двухцепочечной ДНК. АТ вызывает прогрессирующую атаксию, дистонию и двигательные расстройства и осложняется иммунодефицитом, заболеванием легких, задержкой роста, деформациями конечностей и позвоночника и повышенной предрасположенностью к раку. Заболевание впервые проявляется в раннем детстве с проблемами равновесия и медленно прогрессирует с потерей контроля над движениями конечностей и глаз, а также речью в школьные годы, что приводит к тяжелой инвалидности во взрослом возрасте. Пациенты с классическим АТ редко доживают до 20 лет, и эффективного лечения не существует. Поскольку это так редко, о естественной истории этого состояния было опубликовано мало.

Министерство здравоохранения финансирует национальную многопрофильную клинику для детей с АТ в Ноттингеме с последующим наблюдением взрослых в Королевской больнице Папворт, Кембриджшир. Клинические и лабораторные данные были систематически собраны у более чем 170 пациентов, большинство из которых неоднократно, с 2001 года по настоящее время. Эта уникальная клиническая коллекция позволит нам прояснить естественное течение А-Т, используя смесь поперечного и продольного анализов, от появления в дошкольном возрасте до взрослой жизни.

Мы узнаем больше о представлении и диагностике AT, а также подробном развитии болезни по мере взросления детей. Предварительный анализ неврологического фенотипа у 134 пациентов показал важные взаимосвязи между генотипом и фенотипом и более изменчивое ухудшение с течением времени, чем предполагалось, что будет исследовано дополнительно. Параллельно будет проводиться исследование заболеваемости и смертности из-за ухудшения функции легких, иммунной системы, инфекций, рака, недоедания и деформации скелета. Мы узнаем о взаимодействии между различными проявлениями болезни, например. заболевания легких и состояние питания, иммунологические нарушения и неврология и риск развития рака. Эти открытия помогут в уходе за пациентами и выработке гипотез для дальнейших исследовательских проектов. На основе анализа перекрестных данных мы создадим первоначальный набор основных результатов, который будет дорабатываться на встречах пациентов и общественности (PPI) с молодыми людьми с AT и их родителями / опекунами.

Это исследование необходимо для точного отображения течения А-Т от детства до зрелого возраста, чтобы помочь нам распознать различные модели заболевания у отдельных пациентов, улучшить раннюю диагностику за счет понимания причин задержки диагностики, более точно предвидеть осложнения и определить лучший возраст для вмешательства. до быстрого ухудшения.

Ожидаемое клиническое течение включает ухудшение общей и мелкой моторики, окуломоторпраксию, хореоформные движения и трудности с жеванием и глотанием. К концу первого десятилетия жизни дети обычно становятся зависимыми от инвалидных колясок по мере прогрессирования разрушения мозжечка и дальнейшего развития неврологических нарушений с развитием инвалидизирующего двигательного расстройства и периферической невропатии. Синопульмональные инфекции и рецидивирующие инфекции нижних дыхательных путей с бронхоэктазами распространены при А-Т, и текущее лечение направлено на предотвращение и лечение инфекции легких. При лечении злокачественных новообразований необходимо учитывать тот факт, что многие онкологические методы лечения имеют побочные эффекты, которые влияют на индивидуальную функцию в других областях, например, лекарства, вызывающие мышечную слабость, усугубляют двигательные нарушения. Кроме того, ДНК пациентов с AT особенно восприимчива к разрыву двухцепочечной ткани, что само по себе может вызывать вторичные злокачественные новообразования.

Понимание естественного течения и его изменчивости жизненно важно не только для планирования эффективных услуг, ориентированных на пациента, и консультирования пациентов и их семей, но и для планирования будущих клинических исследований, особенно клинических испытаний. Выбор возрастной группы для включения в исследование, продолжительность лечения и выбор основных показателей исхода будут зависеть от результатов этого исследования естественного течения болезни.

Это исследование будет сосредоточено на анализе данных и не будет включать никаких терапевтических вмешательств, хотя предполагается, что результаты позволят будущим исследованиям определить оптимальные терапевтические стратегии. Таким образом, преимущества этого исследования связаны с компиляцией огромного количества данных, которые были собраны по AT за последние 15 лет, и извлечением значимой информации, которая поможет в будущем. Включение в исследование не связано с идентифицируемым риском, поскольку оно включает в себя данные о пациентах, которые собираются посредством стандартного клинического взаимодействия и не включает введение или изменение лечения или какое-либо более активное взаимодействие с пациентами, кроме добровольного участия выборки родителей / опекунов и молодых людей с AT на собраниях фокус-групп PPI, для которых будет запрошено информированное согласие.

Устоявшихся методов лечения А-Т не существует. Симптоматическое лечение используется у пациентов в зависимости от их симптомов, например. кормление через гастростому используется, когда прием пищи становится слишком медленным или затрудненным из-за трудностей с глотанием. Антибиотики и физиотерапия грудной клетки используются для профилактики и лечения инфекций грудной клетки. В отдельных случаях можно лечить иммунодефицит, а также различные осложнения А-Т по мере их возникновения, включая сколиоз, рак, гранулемы, двигательные нарушения и спастичность.

Текущая терапия AT направлена ​​на смягчение неврологического ухудшения, профилактику и лечение респираторных осложнений, раннее выявление и лечение злокачественных новообразований при минимизации побочных эффектов и лечение иммунодефицита иммуноглобулином, другими словами, лечение последующих осложнений генной мутации. Каждый аспект и осложнение требуют оценки и участия специалиста, а также наблюдения за прогрессированием и реакцией на лечение. AT управляется с многопрофильной и междисциплинарной точки зрения, и в Ноттингеме это происходит в условиях Национальной клиники AT, которую дети посещают со своими семьями каждые два года. Неврологическое прогрессирование определяется с использованием индекса AT и систем оценки AT-NEST. Оценка клиницистом с педиатрическим респираторным опытом также проводится вместе с неврологом, иммунологом, генетиком, диетологом, эрготерапевтом и физиотерапевтом, клиническим психологом и логопедом. Одной из целей этого естественнонаучного исследования является предотвращение развития осложнений путем выяснения оптимальных сроков лечебных мероприятий.

Паттерны респираторных заболеваний при AT включают синусно-пульмональную болезнь и бронхоэктазы, интерстициальное заболевание легких и заболевание легких, связанное с нервно-мышечной, особенно бульбарной, дисфункцией. В настоящее время лечение зависит от характера заболевания легких и может варьироваться от антибиотиков, заместительной терапии иммуноглобулином, системных стероидов, физиотерапии органов грудной клетки и мер по ограничению аспирации. Оценка ответа на лечение включает оценку разрешения или сохранения симптомов, спирометрические измерения и визуализацию, такую ​​как рентген грудной клетки и, при необходимости, КТ, хотя ограничение воздействия радиации всегда является фактором, который следует учитывать у пациентов с А-Т.

Было проведено несколько небольших пилотных испытаний лекарств от неврологических нарушений с переменным успехом, включая использование амантидина5, бетаметазона6,7 и аутологичных эритроцитов, нагруженных дексаметазоном8.

Потенциальные, но еще не проверенные методы лечения включают антиоксиданты, которые могут замедлять прогрессирование нейродегенерации, защищая клетки Пуркинье в мозжечке от окислительного стресса, вызванного свободными радикалами. ATM играет роль в ингибировании окислительного стресса, а отсутствие или снижение функции ATM может привести к усилению окислительного стресса и ускоренной гибели нейронов.11

Однако все эти предположения на самом деле влияют на последующие последствия мутаций. При муковисцидозе, еще одном мультисистемном генетическом заболевании, которое в значительной степени поражает дыхательную систему, парадигма лечения сместилась с последующего лечения последствий генной дисфункции на генную терапию и низкомолекулярную терапию, направленную на устранение основного дефекта. Вполне вероятно, что в ближайшем будущем A-T будет следовать этой парадигме, т.е. с разработкой лекарств, позволяющих считывать кодоны преждевременной терминации, или пропускать мутации, или включать функционирующие генетические последовательности в геном. Эти и другие, пока еще неизвестные, терапевтические подходы потребуют тщательно спланированных клинических испытаний, и это исследование естественного течения болезни послужит основой для дизайна таких будущих испытаний.

Исследование позволит систематически подойти к AT и понять прогрессирование респираторных, неврологических, иммунологических и онкологических заболеваний, которые лежат в основе этого мультисистемного расстройства, а также влияние нарушения роста. Это позволит оценить процедуры и медицинские процедуры, а также хирургические методы лечения. Будет получено представление о психологическом воздействии болезни на детей и их семьи, а также о том, существует ли определенный период, когда необходимо предложить усиленную или дополнительную поддержку.

Как обсуждалось ранее, критическим результатом будет определение сроков соответствующих терапевтических вмешательств для предотвращения осложнений и замедления прогрессирования заболевания, а также потенциальная информация для планирования будущих клинических испытаний, связанных с терапией А-Т. В качестве исследования естественного течения будет возможность извлечь информацию об AT во всех доменах и определить любые важные переменные в лечении, определить, нуждается ли время лечения в корректировке для достижения максимального эффекта, например, при более раннем начале терапии может быть более медленное прогрессирование заболевания или меньше осложнений.

Возможным негативным последствием является то, что полученная информация может иметь небольшое непосредственное клиническое значение, однако мы не думаем, что это произойдет. Мы считаем, что эти данные будут полезны для выявления пробелов в доказательствах и предоставления информации для новых исследований. Мы можем обнаружить несоответствия в методах лечения, предлагаемых пациентам, и это побудит нас попытаться рационализировать и упорядочить наши клинические оценки и рекомендации.