Een nationale retrospectieve populatiegebaseerde cohortstudie van de natuurlijke geschiedenis van ataxie telangiëctasie (N-HAT)

Ataxia Telangiectasia (A-T), een levensverkortende autosomaal recessieve multisysteemaandoening, wordt veroorzaakt door mutaties in het ATM-gen en treft 1/300.000 levendgeborenen. De pathofysiologische basis van de ziekte heeft betrekking op mutaties in het ATM-kinasegen die resulteren in een foutief herstel van breuken in dubbelstrengig DNA. AT veroorzaakt een progressieve ataxie, dystonie en bewegingsstoornis, en wordt gecompliceerd door immunodeficiëntie, longziekte, haperende groei, misvormingen van ledematen en ruggengraat, en verhoogde vatbaarheid voor kankers. De ziekte manifesteert zich voor het eerst in de vroege kinderjaren met evenwichtsproblemen en is langzaam progressief, met verlies van controle over ledemaat- en oogbewegingen en spraak, gedurende de schooljaren, resulterend in ernstige invaliditeit op volwassen leeftijd. Patiënten met klassieke A-T worden zelden ouder dan 20 en er is geen effectieve behandeling. Omdat het zo zeldzaam is, is er weinig gepubliceerd over de natuurlijke geschiedenis van de aandoening.

Het ministerie van Volksgezondheid financiert de nationale multidisciplinaire kliniek voor kinderen met AT in Nottingham, met follow-up van volwassenen in het Royal Papworth Hospital, Cambridgeshire. Klinische en laboratoriumgegevens zijn vanaf 2001 tot op heden systematisch verzameld van meer dan 170 patiënten, de meesten meer dan eens. Deze unieke klinische collectie stelt ons in staat om de natuurlijke geschiedenis van A-T op te helderen met behulp van een mix van cross-sectionele en longitudinale analyses, van presentatie in de voorschoolse jaren tot volwassenheid.

We zullen meer ontdekken over de presentatie en diagnose van A-T, en de gedetailleerde evolutie van de ziekte naarmate kinderen volwassen worden. Voorlopige analyses van het neurologische fenotype bij 134 patiënten hebben belangrijke genotype-fenotype-relaties aangetoond en een variabelere verslechtering in de loop van de tijd dan verwacht, wat verder zal worden onderzocht. Tegelijkertijd zal onderzoek worden gedaan naar de morbiditeit en mortaliteit als gevolg van verslechtering van de longfunctie, het immuunsysteem, infecties, kankers, ondervoeding en skeletafwijkingen. We zullen leren over de interacties tussen de verschillende ziekteverschijnselen, b.v. longziekte en voedingsstatus, immunologische stoornissen en neurologie en risico op kanker. Deze ontdekkingen zullen de patiëntenzorg informeren en helpen bij het genereren van hypothesen voor verdere onderzoeksprojecten. Uit de analyse van de cross-sectionele gegevens zullen we een initiële Core Outcome Set opstellen, die verder zal worden ontwikkeld tijdens Patient and Public Involvement (PPI)-bijeenkomsten met jongeren met AT en hun ouders/verzorgers.

Deze studie is nodig om het verloop van A-T van kindertijd tot volwassenheid nauwkeurig in kaart te brengen, om ons te helpen verschillende ziektepatronen bij individuele patiënten te herkennen, vroege diagnose te verbeteren door de redenen voor diagnostische vertraging te begrijpen, complicaties nauwkeuriger te anticiperen en de beste leeftijden te verhelderen om in te grijpen voor snelle verslechtering.

Het verwachte klinische beloop omvat verslechtering van grove en fijne motoriek, oculomotorpraxie, choreoforme bewegingen en moeite met kauwen en slikken. Tegen het einde van hun eerste decennium zijn kinderen gewoonlijk rolstoelafhankelijk naarmate de vernietiging van het cerebellum voortschrijdt en verdere neurologische beperkingen het gevolg zijn van de ontwikkeling van een invaliderende bewegingsstoornis en perifere neuropathie. Sinopulmonale infecties en recidiverende lagere luchtweginfecties met bronchiëctasie komen vaak voor bij AT, en het huidige management is gericht op het voorkomen en behandelen van longinfectie. Bij de behandeling van maligniteit moet rekening worden gehouden met het feit dat veel oncologische therapieën nadelige effecten hebben die van invloed zijn op het individuele functioneren in andere domeinen. Geneesmiddelen die spierzwakte veroorzaken, zullen bijvoorbeeld motorische stoornissen verergeren. Ook het DNA van patiënten met A-T is bijzonder gevoelig voor dubbelstrengsbreuk, wat zelf secundaire maligniteiten kan veroorzaken.

Het begrijpen van de natuurlijke geschiedenis en de variabiliteit ervan is niet alleen van vitaal belang voor het plannen van effectieve patiëntgerichte diensten en het adviseren van patiënten en hun families, maar zal ook het ontwerp van toekomstig klinisch onderzoek, met name klinische proeven, informeren. De keuze van de leeftijdsgroep die in een onderzoek wordt opgenomen, de duur van de behandeling en de keuze van de belangrijkste uitkomstmaten zullen afhangen van de resultaten van dit natuurhistorisch onderzoek.

Deze studie zal zich concentreren op data-analyse en zal geen therapeutische interventies omvatten, hoewel het de bedoeling is dat de resultaten toekomstig onderzoek mogelijk maken om optimale therapeutische strategieën te bepalen. De voordelen van deze studie hebben dus betrekking op de compilatie van enorme hoeveelheden gegevens die de afgelopen 15 jaar over A-T zijn verzameld en het extraheren van zinvolle informatie die toekomstige zorg zal informeren. Er is geen identificeerbaar risico verbonden aan deelname aan de studie, aangezien het gaat om patiëntgegevens die worden verzameld via standaard klinische interactie en er geen sprake is van het introduceren of wijzigen van behandelingen of enige verhoogde patiëntinteractie, afgezien van de vrijwillige deelname van een steekproef van ouders/verzorgers en jongeren met A-T in de PPI-focusgroepbijeenkomsten, waarvoor geïnformeerde toestemming zal worden gevraagd.

Er zijn geen gevestigde behandelingen voor AT. Symptomatische behandelingen worden bij patiënten gebruikt, afhankelijk van hun symptomen, b.v. gastrostomievoedingen worden gebruikt wanneer eten te langzaam of te moeilijk wordt door slikproblemen. Antibiotica en fysiotherapie op de borst worden gebruikt om luchtweginfecties te voorkomen en te behandelen. Immunodeficiëntie kan in geselecteerde gevallen worden behandeld, evenals de verschillende complicaties van A-T als en wanneer ze zich voordoen, waaronder scoliose, kanker, granulomen, bewegingsstoornissen en spasticiteit.

De huidige therapie in A-T is gericht op het verminderen van neurologische achteruitgang, het voorkomen en behandelen van respiratoire complicaties, vroege identificatie en behandeling van maligniteiten, terwijl de bijwerkingen worden geminimaliseerd en immunodeficiëntie wordt behandeld met immunoglobuline, met andere woorden, het beheersen van de stroomafwaartse complicaties van de genmutatie. Elk aspect en elke complicatie vereist specialistische beoordeling en input en monitoring van de progressie en respons op de behandeling. A-T wordt beheerd vanuit een multi-specialistisch en multidisciplinair perspectief en in Nottingham gebeurt dit in de setting van de National A-T Clinic die kinderen om de twee jaar met hun gezin bezoeken. Neurologische progressie wordt bepaald met behulp van de A-T Index en AT-NEST scoresystemen. Naast input van een neuroloog, immunoloog, geneticus, diëtist, arbeids- en fysiotherapeut, klinisch psycholoog en logopedist vindt ook beoordeling plaats door een arts met pediatrische respiratoire expertise. Een van de doelstellingen van deze natuurhistorische studie is het voorkomen van complicaties door het ophelderen van de optimale timing van behandelingsinterventies.

Patronen van luchtwegaandoeningen in A-T omvatten sinopulmonale ziekte en bronchiëctasie, interstitiële longziekte en longziekte geassocieerd met neuromusculaire, vooral bulbaire disfunctie. Momenteel hangt de behandeling af van het patroon van de longziekte en kan variëren van antibiotica, vervanging van immunoglobuline, systemische steroïden, fysiotherapie van de borstkas en stappen om aspiratie te beperken. Beoordeling van respons op behandeling omvat beoordeling van resolutie of persistentie van symptomen, spirometriemetingen en beeldvorming zoals röntgenfoto's van de borstkas en, indien geïndiceerd, CT-scans, hoewel het beperken van blootstelling aan straling altijd een factor is waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten met AT.

Er zijn verschillende kleinschalige proefonderzoeken geweest van medicatie voor de neurologische stoornissen met wisselend succes, waaronder het gebruik van amantidine5, betamethason6,7 en met dexamethason geladen autologe rode bloedcellen8.

Mogelijke maar nog niet geteste behandelingen omvatten antioxidanten die het potentieel hebben om de progressie van neurodegeneratie te vertragen door Purkinje-cellen in het cerebellum te beschermen tegen oxidatieve stress veroorzaakt door vrije radicalen. ATM speelt een rol bij de remming van oxidatieve stress en afwezigheid of verminderde functie van ATM kan leiden tot verhoogde oxidatieve stress en versneld neuronaal verlies.11

Al deze suggesties hebben echter invloed op de stroomafwaartse gevolgen van de mutaties. Bij cystische fibrose, een andere multisysteem-genetische ziekte die grotendeels het ademhalingssysteem aantast, is het behandelingsparadigma verschoven van stroomafwaartse behandeling van de gevolgen van gendisfunctie naar gentherapie en behandelingen met kleine moleculen die het basisdefect aanpakken. Het is waarschijnlijk dat A-T in de nabije toekomst dit paradigma zal volgen, b.v. met de ontwikkeling van medicijnen om het doorlezen van voortijdige beëindigingscodons mogelijk te maken, of het overslaan van mutaties, of het opnemen van functionerende genetische sequenties in het genoom. Voor deze en andere, tot nu toe onbekende, therapeutische benaderingen zullen zorgvuldig opgezette klinische onderzoeken nodig zijn, en dit natuurhistorisch onderzoek zal de opzet van dergelijke toekomstige onderzoeken bepalen.

De studie zal een systematische benadering van A-T mogelijk maken en inzicht geven in de progressie van respiratoire, neurologische, immunologische en oncologische ziekten die deze multisysteemaandoening onderstrepen, evenals de impact van groeistoornissen. Het zal evaluatie van procedures en medische behandelingen mogelijk maken, evenals chirurgische therapieën. Er wordt inzicht verkregen in de psychologische impact van de ziekte van kinderen en hun families en of er een bepaalde periode is waarin verhoogde of aanvullende ondersteuning geboden moet worden.

Zoals eerder besproken, zal een cruciaal resultaat het bepalen van de timing van geschikte therapeutische interventies zijn om complicaties te voorkomen en de progressie van de ziekte te vertragen, evenals het potentieel om het ontwerp van toekomstige klinische onderzoeken met therapieën voor AT te informeren. Als natuurhistorisch onderzoek zal er ruimte zijn om informatie over A-T binnen alle domeinen te extraheren en belangrijke variabelen in de behandeling te identificeren, te identificeren of timing van behandeling moet worden aangepast voor maximale impact, bijvoorbeeld door eerdere introductie van therapie kan er langzamere progressie zijn van ziekte of minder complicaties.

Een mogelijk negatief gevolg is dat de verzamelde informatie van weinig direct klinisch nut is, maar we denken niet dat dit het geval zal zijn. We denken dat de gegevens waardevol zullen zijn bij het aan het licht brengen van hiaten in het bewijs en het informeren van nieuwe onderzoeken. We kunnen ontdekken dat er inconsistenties zijn in de behandelingen die aan patiënten worden aangeboden en die ons zullen aanmoedigen om te proberen onze klinische beoordelingen en adviezen te rationaliseren en te stroomlijnen.