Et nationalt retrospektivt befolkningsbaseret kohortestudie af naturhistorien for Ataxia Telangiectasia (N-HAT)

Ataxia Telangiectasia (A-T), en livsforkortende autosomal recessiv multisystemsygdom, er forårsaget af mutationer i ATM-genet og påvirker 1/300.000 levendefødte. Det patofysiologiske grundlag for sygdommen relaterer sig til mutationer i ATM-kinasegenet, der resulterer i en defekt reparation af brud i dobbeltstrenget DNA. A-T forårsager en progressiv ataksi, dystoni og bevægelsesforstyrrelser og kompliceres af immundefekt, lungesygdomme, vaklende vækst, lemmer og rygmarvsdeformiteter og øget modtagelighed for cancer. Sygdommen viser sig først i den tidlige barndom med balanceproblemer og er langsomt fremadskridende, med tab af kontrol over lemmer og øjenbevægelser og tale gennem skoleårene, hvilket resulterer i alvorligt handicap i voksenalderen. Patienter med klassisk A-T lever sjældent over 20'erne, og der er ingen effektiv behandling. Fordi det er så sjældent, er der kun blevet offentliggjort lidt om tilstandens naturlige historie.

Department of Health finansierer den nationale multidisciplinære klinik for børn med A-T i Nottingham, med opfølgning af voksne på Royal Papworth Hospital, Cambridgeshire. Kliniske data og laboratoriedata er blevet indsamlet systematisk fra over 170 patienter, de fleste ved mere end én lejlighed, fra 2001 til dato. Denne unikke kliniske samling vil give os mulighed for at belyse den naturlige historie af A-T ved hjælp af en blanding af tværsnits- og longitudinelle analyser, fra præsentation i førskoleårene til voksenalderen.

Vi vil opdage mere om præsentationen og diagnosen af ​​A-T og den detaljerede udvikling af sygdommen, efterhånden som børn vokser til voksenalderen. Foreløbige analyser af den neurologiske fænotype hos 134 patienter har vist vigtige genotype-fænotype sammenhænge og en mere variabel forringelse over tid end forventet, hvilket vil blive undersøgt nærmere. Parallelt hermed vil der blive foretaget undersøgelse af sygelighed og dødelighed som følge af forringelse af lungefunktionen, immunsystemet, infektioner, kræftformer, underernæring og skeletdeformitet. Vi vil lære om samspillet mellem de forskellige sygdomsmanifestationer, f.eks. lungesygdom og ernæringstilstand, immunologisk svækkelse og neurologi og risiko for kræftsygdomme. Disse opdagelser vil informere patientplejen og hjælpe med at generere hypoteser til yderligere forskningsprojekter. Ud fra analysen af ​​tværsnitsdataene vil vi etablere et indledende Core Outcome Set, som vil blive videreudviklet på Patient and Public Involvement (PPI) møder med unge med A-T og deres forældre/plejere.

Denne undersøgelse er nødvendig for nøjagtigt at kortlægge forløbet af A-T fra barndom til voksenliv, for at hjælpe os med at genkende forskellige sygdomsmønstre hos individuelle patienter, forbedre tidlig diagnose ved at forstå årsagerne til diagnostisk forsinkelse, forudse komplikationer mere præcist og belyse de bedste aldre til at gribe ind. før hurtig forringelse.

Det forventede kliniske forløb involverer forringelse af grov- og finmotorik, oculomotorpraxia, koreoforme bevægelser og besvær med at tygge og synke. Ved udgangen af ​​deres første årti er børn normalt kørestolsafhængige, efterhånden som cerebellar ødelæggelse skrider frem, og yderligere neurohandicap følger med udvikling af invaliderende bevægelsesforstyrrelser og perifer neuropati. Sinopulmonale infektioner og tilbagevendende infektioner i de nedre luftveje med bronkiektasi er almindelige i A-T, og den nuværende ledelse sigter mod at undgå og behandle lungeinfektion. Behandlingen af ​​malignitet skal tage højde for, at mange onkologiske terapier har bivirkninger, som vil påvirke den enkeltes funktion på andre områder, for eksempel lægemidler, der forårsager muskelsvaghed, vil forværre motoriske svækkelser. Også DNA fra patienter med A-T er særligt modtagelige for dobbeltstrengsbrud, som i sig selv kan forårsage sekundære maligniteter.

Forståelse af naturhistorien og dens variation er ikke kun afgørende for planlægning af effektive patientcentrerede tjenester og rådgivning af patienter og deres familier, men vil også informere udformningen af ​​fremtidig klinisk forskning, især kliniske forsøg. Valget af aldersgruppe, der skal inkluderes i et forsøg, behandlingsvarighed og valg af kerneresultatmål vil afhænge af resultaterne af denne naturhistoriske undersøgelse.

Denne undersøgelse vil fokusere på dataanalyse og vil ikke involvere nogen terapeutiske interventioner, selvom det er hensigten, at resultaterne vil gøre det muligt for fremtidig forskning at bestemme optimale terapeutiske strategier. Fordelene ved denne undersøgelse relaterer sig således til kompileringen af ​​enorme mængder data, der er blevet indsamlet på A-T i løbet af de sidste 15 år, og udtrækning af meningsfuld information, der vil informere fremtidig pleje. Der er ingen identificerbar risiko ved at blive inkluderet i undersøgelsen, da det involverer patientdata, der er indsamlet gennem standard klinisk interaktion og ikke involverer indførelse eller ændring af behandlinger eller øget patientinteraktion bortset fra frivillig deltagelse af en prøve af forældre/værger og unge med A-T i PPI fokusgruppemøderne, hvortil der søges informeret samtykke.

Der er ingen etablerede behandlinger for A-T. Symptomatiske behandlinger anvendes hos patienter afhængig af deres symptomer, f.eks. gastrostomi-foder bruges, når spisningen bliver for langsom eller for vanskelig på grund af synkebesvær. Antibiotika og brystfysioterapi bruges til at forebygge og behandle brystinfektioner. Immundefekt kan behandles i udvalgte tilfælde, ligesom de forskellige komplikationer af A-T kan behandles, når og når de opstår, herunder skoliose, kræftsygdomme, granulomer, bevægelsesforstyrrelser og spasticitet.

Nuværende terapi i A-T er rettet mod at afbøde neurologisk forringelse, forebyggelse og behandling af respiratoriske komplikationer, tidlig identifikation og behandling af malignitet og samtidig minimere bivirkninger og behandle immundefekt med immunglobulin, med andre ord, håndtering af nedstrøms komplikationer af genmutationen. Hvert aspekt og komplikation kræver specialistvurdering og input og monitorering af progression og respons på behandlingen. A-T styres fra et multi-special og tværfagligt perspektiv, og i Nottingham sker dette i rammerne af National A-T Clinic, som børn går sammen med deres familier hvert andet år. Neurologisk progression bestemmes ved hjælp af A-T Index og AT-NEST scoringssystemerne. Vurdering fra en kliniker med pædiatrisk respiratorisk ekspertise sker også sammen med input fra en neurolog, immunolog, genetiker, diætist, ergo- og fysioterapeut, klinisk psykolog og tale- og sprogterapeut. Et af formålene med denne naturhistoriske undersøgelse er at undgå komplikationer ved at belyse den optimale timing af behandlingsinterventioner.

Respiratoriske sygdomsmønstre i A-T inkluderer sinopulmonal sygdom og bronkiektasi, interstitiel lungesygdom og lungesygdom forbundet med neuromuskulær, især bulbar dysfunktion. På nuværende tidspunkt afhænger behandlingen af ​​lungesygdomsmønsteret og kan variere fra antibiotika, immunglobulinerstatning, systemiske steroider, brystfysioterapi og trin til at begrænse aspiration. Vurdering af respons på behandling omfatter vurdering af opløsning eller vedvarende symptomer, spirometrimålinger og billeddannelse såsom røntgenbilleder af thorax og, hvor det er indiceret, CT-scanninger, selvom begrænsning af eksponering for stråling altid er en faktor at overveje hos patienter med A-T.

Der har været flere små pilotforsøg med medicin til neurologiske svækkelser med blandet succes, herunder brugen af ​​amantidin5, betamethason6,7 og dexamethasonladede autologe røde celler8.

Potentielle, men endnu ikke-testede behandlinger omfatter antioxidanter, som har potentialet til at bremse progressionen af ​​neurodegeneration ved at beskytte Purkinje-celler i lillehjernen mod oxidativt stress forårsaget af frie radikaler. ATM har en rolle i hæmningen af ​​oxidativt stress, og fravær eller nedsat funktion af ATM kan resultere i øget oxidativt stress og accelereret neuronalt tab.11

Men alle disse forslag påvirker faktisk nedstrøms konsekvenserne af mutationerne. I cystisk fibrose, en anden multisystem genetisk sygdom, som i vid udstrækning påvirker åndedrætssystemet, er behandlingsparadigmet skiftet fra nedstrømsbehandling af konsekvenserne af gendysfunktion til genterapi og små molekylebehandlinger, der adresserer den grundlæggende defekt. Det er sandsynligt, at A-T i den nærmeste fremtid vil følge dette paradigme, f.eks. med udvikling af lægemidler til at tillade gennemlæsning af for tidlige termineringskodoner, eller springning af mutationer eller inkorporering af fungerende genetiske sekvenser i genomet. Disse og andre, endnu ukendte, terapeutiske tilgange vil kræve omhyggeligt designede kliniske forsøg, og denne naturhistoriske undersøgelse vil informere udformningen af ​​sådanne fremtidige forsøg.

Undersøgelsen vil muliggøre en systematisk tilgang til A-T og en forståelse af udviklingen af ​​respiratoriske, neurologiske, immunologiske og onkologiske sygdomme, der understreger denne multisystemiske lidelse, såvel som virkningen af ​​vækstforringelse. Det vil muliggøre evaluering af procedurer og medicinske behandlinger samt kirurgiske terapier. Der vil være indsigt i den psykiske påvirkning af børn og deres familiers sygdom, og om der er en bestemt periode, hvor der skal tilbydes øget eller yderligere støtte.

Som diskuteret tidligere vil et kritisk resultat være at bestemme timingen af ​​passende terapeutiske indgreb for at forhindre komplikationer og forsinke sygdomsprogression, såvel som potentialet til at informere udformningen af ​​fremtidige kliniske forsøg, der involverer terapier for A-T. Som en naturhistorisk undersøgelse vil der være mulighed for at udtrække information om A-T inden for alle domæner og identificere eventuelle vigtige variabler i behandlingen, identificere om timing af behandlingen kræver justering for maksimal effekt, for eksempel ved tidligere introduktion af terapi kan der være langsommere progression af behandlingen. sygdom eller færre komplikationer.

En mulig negativ konsekvens er, at den indsamlede information kan være af ringe umiddelbar klinisk brug, men vi tror ikke, at det vil være tilfældet. Vi tror, ​​at dataene vil være værdifulde til at fremhæve evidenshuller og informere om nye undersøgelser. Vi kan opleve, at der er uoverensstemmelser i behandlinger, der tilbydes patienter, og som vil tilskynde os til at forsøge at rationalisere og strømline vores kliniske vurderinger og rådgivning.