Uno studio di coorte basato sulla popolazione retrospettiva nazionale della storia naturale dell'atassia telangiectasia (N-HAT)

L'atassia teleangectasia (A-T), una malattia multisistemica autosomica recessiva che accorcia la vita, è causata da mutazioni nel gene ATM e colpisce 1/300.000 nati vivi. La base fisiopatologica della malattia si riferisce alle mutazioni nel gene della chinasi ATM che provocano una riparazione difettosa delle rotture nel DNA a doppio filamento. L'AT provoca atassia progressiva, distonia e disturbi del movimento ed è complicata da immunodeficienza, malattie polmonari, crescita incerta, deformità degli arti e della colonna vertebrale e aumento della suscettibilità ai tumori. La malattia si manifesta dapprima nella prima infanzia con problemi di equilibrio ed è lentamente progressiva, con perdita del controllo dei movimenti degli arti e degli occhi e della parola, durante gli anni scolastici, con conseguente grave disabilità nell'età adulta. I pazienti con A-T classica raramente vivono oltre i 20 anni e non esiste un trattamento efficace. Poiché è così raro, poco è stato pubblicato sulla storia naturale della condizione.

Il Dipartimento della Salute finanzia la clinica multidisciplinare nazionale per bambini con A-T a Nottingham, con follow-up degli adulti presso il Royal Papworth Hospital, Cambridgeshire. I dati clinici e di laboratorio sono stati raccolti sistematicamente da oltre 170 pazienti, la maggior parte in più di un'occasione, dal 2001 ad oggi. Questa raccolta clinica unica ci consentirà di chiarire la storia naturale dell'AT utilizzando una combinazione di analisi trasversali e longitudinali, dalla presentazione negli anni prescolari all'età adulta.

Scopriremo di più sulla presentazione e la diagnosi di A-T e sull'evoluzione dettagliata della malattia man mano che i bambini crescono fino all'età adulta. Le analisi preliminari del fenotipo neurologico in 134 pazienti hanno mostrato importanti relazioni genotipo-fenotipo e un deterioramento nel tempo più variabile del previsto, che sarà ulteriormente indagato. Parallelamente, verranno intraprese indagini sulla morbilità e mortalità dovute al deterioramento della funzione polmonare, del sistema immunitario, delle infezioni, dei tumori, della malnutrizione e della deformità scheletrica. Impareremo a conoscere le interazioni tra le varie manifestazioni della malattia, ad es. malattie polmonari e stato nutrizionale, compromissione immunologica e neurologia e rischio di tumori. Queste scoperte informeranno la cura del paziente e contribuiranno a generare ipotesi per ulteriori progetti di ricerca. Dall'analisi dei dati trasversali stabiliremo un Core Outcome Set iniziale, che sarà ulteriormente sviluppato negli incontri di Patient and Public Involvement (PPI) con i giovani con AT e i loro genitori/tutori.

Questo studio è necessario per mappare accuratamente il decorso dell'AT dall'infanzia all'età adulta, per aiutarci a riconoscere diversi modelli di malattia nei singoli pazienti, migliorare la diagnosi precoce comprendendo le ragioni del ritardo diagnostico, anticipare le complicanze in modo più accurato e chiarire le età migliori per intervenire prima del rapido deterioramento.

Il decorso clinico previsto comporta il deterioramento delle capacità motorie grossolane e fini, oculomotoreprassia, movimenti coreoformi e difficoltà di masticazione e deglutizione. Entro la fine della loro prima decade i bambini sono solitamente dipendenti dalla sedia a rotelle man mano che la distruzione cerebellare progredisce e ne consegue un'ulteriore neurodisabilità con lo sviluppo di disturbi del movimento invalidanti e neuropatia periferica. Le infezioni sinopolmonari e le infezioni ricorrenti del tratto respiratorio inferiore con bronchiectasie sono comuni nell'AT e l'attuale gestione mira a evitare e trattare l'infezione polmonare. Il trattamento della neoplasia deve tenere in considerazione il fatto che molte terapie oncologiche hanno effetti avversi che avranno un impatto sulla funzione individuale in altri domini, ad esempio i farmaci che causano debolezza muscolare esacerberanno le menomazioni motorie. Anche il DNA dei pazienti con A-T è particolarmente suscettibile alla rottura del doppio filamento, che a sua volta può causare tumori secondari.

Comprendere la storia naturale e la sua variabilità non è solo vitale per pianificare servizi efficaci incentrati sul paziente e consigliare i pazienti e le loro famiglie, ma informerà anche la progettazione della futura ricerca clinica, in particolare degli studi clinici. La scelta del gruppo di età da includere in uno studio, la durata del trattamento e la scelta delle misure di esito di base dipenderanno dai risultati di questo studio di storia naturale.

Questo studio si concentrerà sull'analisi dei dati e non comporterà alcun intervento terapeutico, sebbene si intenda che i risultati consentiranno alla ricerca futura di determinare strategie terapeutiche ottimali. I vantaggi di questo studio si riferiscono quindi alla raccolta di grandi quantità di dati che sono stati raccolti su A-T negli ultimi 15 anni e all'estrazione di informazioni significative che informeranno l'assistenza futura. Non vi è alcun rischio identificabile derivante dall'inclusione nello studio in quanto coinvolge i dati dei pazienti raccolti attraverso l'interazione clinica standard e non comporta l'introduzione o la modifica di trattamenti o qualsiasi maggiore interazione del paziente a parte la partecipazione volontaria di un campione di genitori/tutori e giovani con A-T nelle riunioni del focus group PPI, per le quali sarà richiesto il consenso informato.

Non ci sono trattamenti stabiliti per A-T. I trattamenti sintomatici sono utilizzati nei pazienti a seconda dei loro sintomi, ad es. i mangimi per gastrostomia vengono utilizzati quando mangiare diventa troppo lento o troppo difficile a causa delle difficoltà di deglutizione. Gli antibiotici e la fisioterapia toracica sono usati per prevenire e curare le infezioni polmonari. L'immunodeficienza può essere trattata in casi selezionati, così come le varie complicanze dell'AT come e quando si presentano, tra cui scoliosi, tumori, granulomi, disturbi del movimento e spasticità.

L'attuale terapia nell'AT ha lo scopo di mitigare il deterioramento neurologico, la prevenzione e il trattamento delle complicanze respiratorie, l'identificazione precoce e il trattamento dei tumori maligni riducendo al minimo gli effetti avversi e trattando l'immunodeficienza con immunoglobuline, in altre parole, gestendo le complicanze a valle della mutazione genetica. Ogni aspetto e complicanza richiede una valutazione specialistica, input e monitoraggio della progressione e della risposta al trattamento. A-T è gestita da una prospettiva multispecialistica e multidisciplinare ea Nottingham questo avviene nella cornice della National A-T Clinic che i bambini frequentano con le loro famiglie ogni due anni. La progressione neurologica è determinata utilizzando i sistemi di punteggio A-T Index e AT-NEST. La valutazione da parte di un medico con esperienza respiratoria pediatrica avviene anche insieme al contributo di un neurologo, immunologo, genetista, dietologo, occupazionale e fisioterapista, psicologo clinico e logopedista. Uno degli obiettivi di questo studio di storia naturale è quello di evitare lo sviluppo di complicazioni chiarendo la tempistica ottimale degli interventi terapeutici.

I modelli di malattia respiratoria nell'AT includono malattia sinopolmonare e bronchiectasie, malattia polmonare interstiziale e malattia polmonare associata a disfunzione neuromuscolare, in particolare bulbare. Al momento il trattamento dipende dal tipo di malattia polmonare e può variare da antibiotici, sostituzione delle immunoglobuline, steroidi sistemici, fisioterapia toracica e misure per limitare l'aspirazione. La valutazione della risposta al trattamento include la valutazione della risoluzione o della persistenza dei sintomi, misurazioni spirometriche e imaging come radiografie del torace e, ove indicato, scansioni TC, sebbene la limitazione dell'esposizione alle radiazioni sia sempre un fattore da considerare nei pazienti con A-T.

Ci sono stati diversi studi pilota su piccola scala di farmaci per i disturbi neurologici con alterne fortune, incluso l'uso di amantidina5, betametasone6,7 e globuli rossi autologhi caricati con desametasone8.

Trattamenti potenziali ma non ancora testati includono antiossidanti che hanno il potenziale per rallentare la progressione della neurodegenerazione proteggendo le cellule di Purkinje nel cervelletto dallo stress ossidativo causato dai radicali liberi. L'ATM ha un ruolo nell'inibizione dello stress ossidativo e l'assenza o la ridotta funzionalità dell'ATM potrebbe comportare un aumento dello stress ossidativo e una perdita neuronale accelerata.11

Tuttavia, tutti questi suggerimenti in realtà hanno un impatto sulle conseguenze a valle delle mutazioni. Nella fibrosi cistica, un'altra malattia genetica multisistemica che colpisce in gran parte il sistema respiratorio, il paradigma del trattamento si è spostato dal trattamento a valle delle conseguenze della disfunzione genica, alla terapia genica e ai trattamenti con piccole molecole che affrontano il difetto di base. È probabile che nel prossimo futuro A-T seguirà questo paradigma, ad es. con lo sviluppo di farmaci per consentire la lettura di codoni di terminazione prematura, o il salto di mutazioni, o l'incorporazione di sequenze genetiche funzionanti nel genoma. Questi e altri approcci terapeutici, ancora sconosciuti, richiederanno sperimentazioni cliniche attentamente progettate e questo studio di storia naturale informerà la progettazione di tali sperimentazioni future.

Lo studio consentirà un approccio sistematico all'AT e una comprensione della progressione delle malattie respiratorie, neurologiche, immunologiche e oncologiche che sottolineano questo disturbo multisistemico, nonché l'impatto della compromissione della crescita. Consentirà la valutazione delle procedure e dei trattamenti medici nonché delle terapie chirurgiche. Verrà approfondito l'impatto psicologico della malattia dei bambini e delle loro famiglie e se esiste un periodo particolare in cui è necessario offrire un sostegno maggiore o aggiuntivo.

Come discusso in precedenza, un risultato critico sarà determinare la tempistica degli interventi terapeutici appropriati per prevenire le complicanze e ritardare la progressione della malattia, nonché il potenziale per informare la progettazione di futuri studi clinici che coinvolgono terapie per l'AT. Come studio di storia naturale ci sarà spazio per estrarre informazioni su A-T all'interno di tutti i domini e identificare eventuali variabili importanti nel trattamento, identificare se i tempi del trattamento necessitano di aggiustamenti per il massimo impatto, ad esempio, con l'introduzione precoce della terapia potrebbe esserci una progressione più lenta di malattia o minori complicazioni.

Una possibile conseguenza negativa è che le informazioni raccolte potrebbero essere di scarsa utilità clinica immediata, tuttavia non pensiamo che sarà così. Riteniamo che i dati saranno preziosi per evidenziare le lacune delle prove e informare nuovi studi. Potremmo scoprire che ci sono incoerenze nei trattamenti offerti ai pazienti e che ci incoraggeranno a cercare di razionalizzare e razionalizzare le nostre valutazioni e consigli clinici.