Kansallinen retrospektiivinen väestöpohjainen kohorttitutkimus ataksia-telangiectasian luonnonhistoriasta (N-HAT)

Ataksia Telangiectasia (A-T), elämää lyhentävä autosomaalinen resessiivinen monisysteemisairaus, johtuu ATM-geenin mutaatioista ja vaikuttaa 1/300 000 elävänä syntyneeseen. Taudin patofysiologinen perusta liittyy ATM-kinaasigeenin mutaatioihin, jotka johtavat kaksijuosteisen DNA:n katkeamien virheelliseen korjaamiseen. A-T aiheuttaa etenevää ataksiaa, dystoniaa ja liikehäiriötä, ja sitä komplisoivat immuunipuutos, keuhkosairaus, kasvun hidastuminen, raajojen ja selkärangan epämuodostumat ja lisääntynyt alttius syöville. Sairaus ilmenee ensimmäisen kerran varhaislapsuudessa tasapainoongelmilla ja etenee hitaasti, jolloin raajojen ja silmien liikkeiden sekä puheen hallinta menetetään kouluvuosien aikana, mikä johtaa vakavaan vammaan aikuisikään mennessä. Klassista A-T:tä sairastavat potilaat elävät harvoin 20-vuotiaana, eikä tehokasta hoitoa ole. Koska se on niin harvinainen, sen luonnonhistoriasta on julkaistu vain vähän.

Terveysministeriö rahoittaa kansallista monitieteistä klinikkaa A-T-lapsille Nottinghamissa ja aikuisten seurantaa Royal Papworth Hospitalissa Cambridgeshiressä. Kliinisiä ja laboratoriotietoja on kerätty systemaattisesti yli 170 potilaalta, useimmat useammin kuin kerran, vuodesta 2001 tähän päivään mennessä. Tämä ainutlaatuinen kliininen kokoelma antaa meille mahdollisuuden selvittää A-T:n luonnollista historiaa poikkileikkaus- ja pitkittäisanalyysien yhdistelmällä esikouluvuosista aikuisuuteen.

Opimme lisää A-T:n esittelystä ja diagnoosista sekä taudin yksityiskohtaisesta kehityksestä lasten kasvaessa aikuisikään. Alustavat 134 potilaan neurologisen fenotyypin analyysit ovat osoittaneet tärkeitä genotyyppi-fenotyyppi-suhteita ja ennakoitua vaihtelevampaa huononemista ajan myötä, mitä tutkitaan edelleen. Samanaikaisesti tutkitaan keuhkojen toiminnan, immuunijärjestelmän heikkenemisestä, infektioista, syövistä, aliravitsemuksesta ja luuston epämuodostumista johtuvaa sairastavuutta ja kuolleisuutta. Tutustumme eri sairauksien ilmenemismuotojen välisiin vuorovaikutuksiin, mm. keuhkosairaudet ja ravitsemustila, immunologinen heikkeneminen ja neurologia sekä syöpäriski. Nämä löydöt antavat tietoa potilaiden hoidosta ja auttavat luomaan hypoteeseja jatkotutkimusprojekteja varten. Poikkileikkaustietojen analyysistä luomme alustavan Core Outcome Setin, jota kehitetään edelleen potilaiden ja julkisen osallistumisen (PPI) kokouksissa A-T:tä sairastavien nuorten ja heidän vanhempiensa/hoitajiensa kanssa.

Tätä tutkimusta tarvitaan kartoittamaan tarkasti A-T:n etenemistä lapsuudesta aikuisuuteen, auttamaan meitä tunnistamaan yksittäisten potilaiden sairausmallit, parantamaan varhaista diagnoosia ymmärtämällä diagnoosin viivästymisen syitä, ennakoimaan komplikaatioita tarkemmin ja selvittämään parhaat iän puuttumiseen. ennen nopeaa huononemista.

Odotettu kliininen kulku sisältää karkea- ja hienomotoristen taitojen heikkenemistä, okulomotorista praksiaa, koreomuotoisia liikkeitä sekä pureskelu- ja nielemisvaikeuksia. Ensimmäisen vuosikymmenen loppuun mennessä lapset ovat yleensä pyörätuoliriippuvaisia, kun pikkuaivojen tuhoutuminen etenee ja hermovammaisuutta lisää toimintakyvyttömien liikehäiriöiden ja perifeerisen neuropatian kehittyminen. Sinopulmonaaliset infektiot ja toistuvat alempien hengitysteiden infektiot, joihin liittyy keuhkoputkentulehdus, ovat yleisiä A-T:ssä, ja nykyisellä hoidolla pyritään välttämään ja hoitamaan keuhkoinfektioita. Maligniteettien hoidossa tulee ottaa huomioon se tosiasia, että monilla onkologisilla hoidoilla on haittavaikutuksia, jotka vaikuttavat yksilön toimintaan muilla aloilla, esimerkiksi lihasheikkoutta aiheuttavat lääkkeet pahentavat motorisia häiriöitä. Myös A-T:tä sairastavien potilaiden DNA on erityisen herkkä kaksoisnauhan katkeamiselle, joka voi itsessään aiheuttaa sekundaarisia pahanlaatuisia kasvaimia.

Luonnonhistorian ja sen vaihtelevuuden ymmärtäminen ei ole elintärkeää paitsi tehokkaiden potilaskeskeisten palvelujen suunnittelussa ja potilaiden ja heidän perheidensä neuvonnassa, vaan myös tulevaisuuden kliinisen tutkimuksen suunnittelussa, erityisesti kliinisissä kokeissa. Kokeeseen sisällytettävän ikäryhmän valinta, hoidon kesto ja keskeiset tulosmittaukset riippuvat tämän luonnontieteellisen tutkimuksen tuloksista.

Tämä tutkimus keskittyy data-analyysiin, eikä se sisällä terapeuttisia interventioita, vaikka tulosten on tarkoitus antaa tulevaisuuden tutkimusten avulla määrittää optimaaliset hoitostrategiat. Tämän tutkimuksen hyödyt liittyvät siten valtavien tietomäärien kokoamiseen, joita on kerätty A-T:stä viimeisten 15 vuoden aikana, ja merkityksellisten tietojen poimimiseen tulevaa hoitoa varten. Tutkimukseen osallistumisesta ei aiheudu tunnistettavaa riskiä, ​​koska se sisältää potilastietoja, jotka on kerätty tavanomaisen kliinisen vuorovaikutuksen kautta, eikä siihen liity hoitojen käyttöönottoa tai muuttamista tai lisääntynyttä vuorovaikutusta potilassuhteissa lukuun ottamatta vapaaehtoista osallistumista otokseen vanhemmista/huoltajista ja nuorista, joilla on A-T PPI-fokusryhmäkokouksissa, joihin pyydetään tietoinen suostumus.

A-T:lle ei ole vakiintuneita hoitoja. Potilailla käytetään oireenmukaista hoitoa oireiden mukaan, mm. gastrostomia-syötteitä käytetään, kun syöminen on liian hidasta tai liian vaikeaa nielemisvaikeuksien vuoksi. Antibiootteja ja rintakehän fysioterapiaa käytetään rintatulehdusten ehkäisyyn ja hoitoon. Immuunikatoa voidaan hoitaa valituissa tapauksissa, samoin kuin erilaisia ​​A-T:n komplikaatioita niiden ilmaantuessa, mukaan lukien skolioosi, syövät, granuloomit, liikehäiriöt ja spastisuus.

A-T:n nykyinen terapia tähtää neurologisen heikkenemisen lieventämiseen, hengityselinten komplikaatioiden ehkäisyyn ja hoitoon, pahanlaatuisten kasvainten varhaiseen tunnistamiseen ja hoitoon samalla minimoimalla haittavaikutukset ja hoitamaan immuunipuutetta immunoglobuliinilla, toisin sanoen hallitsemaan geenimutaation komplikaatioita. Jokainen näkökohta ja komplikaatio edellyttää asiantuntijan arviointia ja panosta sekä etenemisen ja hoitovasteen seurantaa. A-T:tä johdetaan monialaisesta ja monialaisesta näkökulmasta, ja Nottinghamissa tämä tapahtuu National A-T Clinicin ympäristössä, jossa lapset käyvät perheineen kahden vuoden välein. Neurologinen eteneminen määritetään käyttämällä A-T-indeksiä ja AT-NEST-pisteytysjärjestelmää. Neurologin, immunologin, geneetin, ravitsemusterapeutin, toiminta- ja fysioterapeutin, kliinisen psykologin sekä puhe- ja kieliterapeutin panoksen ohella tekee myös lasten hengitystietämyksen omaava kliinikko. Yksi tämän luonnontieteellisen tutkimuksen tavoitteista on välttää komplikaatioiden kehittymistä selvittämällä hoitotoimenpiteiden optimaalinen ajoitus.

A-T:n hengitysteiden sairausmalleja ovat keuhkosairaus ja keuhkoputkentulehdus, interstitiaalinen keuhkosairaus ja keuhkosairaus, joka liittyy hermolihas-, erityisesti bulbar-, toimintahäiriöön. Tällä hetkellä hoito riippuu keuhkosairauden mallista ja voi vaihdella antibiooteista, immunoglobuliinikorvaushoidosta, systeemisistä steroideista, rintakehän fysioterapiasta ja aspiraatiota rajoittavista toimenpiteistä. Hoitovasteen arviointi sisältää oireiden häviämisen tai jatkuvuuden arvioinnin, spirometriamittaukset ja kuvantamisen, kuten rintakehän röntgenkuvat ja tarvittaessa CT-kuvat, vaikka säteilyaltistuksen rajoittaminen on aina otettava huomioon potilailla, joilla on A-T.

Neurologisten häiriöiden hoitoon on tehty useita pienimuotoisia pilottikokeita, jotka ovat olleet vaihtelevia, mukaan lukien amantidiinin5, betametasonin6,7 ja deksametasonilla ladattujen autologisten punasolujen8 käyttö.

Mahdollisia, mutta vielä testaamattomia hoitoja ovat antioksidantit, jotka voivat hidastaa hermoston rappeutumisen etenemistä suojaamalla pikkuaivojen Purkinjen soluja vapaiden radikaalien aiheuttamalta oksidatiiviselta stressiltä. ATM:llä on rooli oksidatiivisen stressin estämisessä, ja ATM:n puuttuminen tai heikentynyt toiminta voi johtaa lisääntyneeseen oksidatiiviseen stressiin ja kiihtyneeseen hermosolujen menetykseen.11

Kuitenkin kaikki nämä ehdotukset vaikuttavat itse asiassa mutaatioiden myötävirtaan. Kystisessä fibroosissa, toisessa monisysteemisessä geneettisessä sairaudessa, joka vaikuttaa suurelta osin hengityselimiin, hoitoparadigma on siirtynyt geenihäiriöiden seurausten jälkihoidosta geeniterapiaan ja pienmolekyylihoitoihin, joissa käsitellään perusvikaa. On todennäköistä, että lähitulevaisuudessa A-T seuraa tätä paradigmaa, mm. lääkkeiden kehittäminen mahdollistaa ennenaikaisten lopetuskodonien lukemisen tai mutaatioiden ohituksen tai toimivien geneettisten sekvenssien sisällyttämisen genomiin. Nämä ja muut, toistaiseksi tuntemattomat terapeuttiset lähestymistavat vaativat huolellisesti suunniteltuja kliinisiä tutkimuksia, ja tämä luonnonhistoriallinen tutkimus antaa tietoja tulevien tutkimusten suunnittelussa.

Tutkimus mahdollistaa systemaattisen lähestymistavan A-T:hen ja ymmärryksen hengityselinten, neurologisten, immunologisten ja onkologisten sairauksien etenemisestä, jotka korostavat tätä monisysteemistä häiriötä, sekä kasvun heikkenemisen vaikutuksia. Se mahdollistaa toimenpiteiden ja lääkehoitojen sekä kirurgisten hoitojen arvioinnin. Siinä tarkastellaan lasten ja heidän perheidensä sairauksien psykologisia vaikutuksia ja sitä, onko jokin tietty ajanjakso, jolloin tarvitaan lisätukea tai lisätukea.

Kuten aiemmin keskusteltiin, kriittinen tulos on sopivien terapeuttisten interventioiden ajoituksen määrittäminen komplikaatioiden estämiseksi ja taudin etenemisen viivyttämiseksi, sekä mahdollisuus saada tietoa tulevien A-T-hoitoja sisältävien kliinisten tutkimusten suunnittelusta. Luonnonhistoriallisena tutkimuksena on mahdollista poimia tietoja A-T:stä kaikilla aloilla ja tunnistaa hoidon tärkeät muuttujat, selvittää, tarvitseeko hoidon ajoitusta mukauttaa maksimaalisen vaikutuksen saavuttamiseksi, esimerkiksi hoidon aikaisemmalla käyttöönotolla voi olla hitaampaa etenemistä. sairaus tai vähemmän komplikaatioita.

Mahdollinen negatiivinen seuraus on se, että kerätyillä tiedoilla ei ole välitöntä kliinistä käyttöä, mutta emme usko, että näin käy. Uskomme, että tiedot ovat arvokkaita todisteiden puutteiden korostamisessa ja uusien tutkimusten antamisessa. Saatamme huomata, että potilaille tarjotuissa hoidoissa on epäjohdonmukaisuuksia, mikä rohkaisee meitä yrittämään järkeistää ja virtaviivaistaa kliinisiä arviointejamme ja neuvojamme.