Un estudio de cohorte nacional retrospectivo basado en la población de la historia natural de la ataxia telangiectasia (N-HAT)

La ataxia telangiectasia (A-T), una enfermedad multisistémica autosómica recesiva que acorta la vida, es causada por mutaciones en el gen ATM y afecta a 1/300.000 nacidos vivos. La base fisiopatológica de la enfermedad se relaciona con mutaciones en el gen de la cinasa ATM que dan como resultado una reparación defectuosa de roturas en el ADN de doble cadena. La A-T causa ataxia progresiva, distonía y trastorno del movimiento, y se complica con inmunodeficiencia, enfermedad pulmonar, retraso en el crecimiento, deformidades en las extremidades y la columna, y una mayor susceptibilidad a los cánceres. La enfermedad se manifiesta por primera vez en la primera infancia con problemas de equilibrio y es lentamente progresiva, con pérdida del control de los movimientos de las extremidades y los ojos, y del habla, durante los años escolares, lo que resulta en una discapacidad grave en la edad adulta. Los pacientes con A-T clásica rara vez viven más de 20 años y no existe un tratamiento eficaz. Debido a que es tan raro, se ha publicado poco sobre la historia natural de la afección.

El Departamento de Salud financia la clínica multidisciplinaria nacional para niños con A-T en Nottingham, con seguimiento de adultos en el Royal Papworth Hospital, Cambridgeshire. Se han recogido datos clínicos y de laboratorio de forma sistemática de más de 170 pacientes, la mayoría en más de una ocasión, desde 2001 hasta la fecha. Esta colección clínica única nos permitirá dilucidar la historia natural de A-T mediante una combinación de análisis transversales y longitudinales, desde la presentación en los años preescolares hasta la edad adulta.

Descubriremos más sobre la presentación y el diagnóstico de A-T, y la evolución detallada de la enfermedad a medida que los niños crecen hasta la edad adulta. Los análisis preliminares del fenotipo neurológico en 134 pacientes han mostrado importantes relaciones genotipo-fenotipo y un deterioro más variable a lo largo del tiempo de lo previsto, que se investigará más a fondo. Paralelamente, se emprenderá la investigación de la morbilidad y mortalidad debidas al deterioro de la función pulmonar, el sistema inmunitario, las infecciones, los cánceres, la desnutrición y las deformidades esqueléticas. Aprenderemos sobre las interacciones entre las diversas manifestaciones de la enfermedad, p. enfermedad pulmonar y estado nutricional, deterioro inmunológico y neurología y riesgo de cánceres. Estos descubrimientos informarán la atención al paciente y ayudarán a generar hipótesis para futuros proyectos de investigación. A partir del análisis de los datos transversales, estableceremos un Conjunto de resultados básicos inicial, que se desarrollará más en las reuniones de Participación del público y del paciente (PPI) con jóvenes con A-T y sus padres/cuidadores.

Este estudio es necesario para mapear con precisión el curso de la A-T desde la niñez hasta la edad adulta, para ayudarnos a reconocer diferentes patrones de enfermedad en pacientes individuales, mejorar el diagnóstico temprano al comprender las razones del retraso en el diagnóstico, anticipar complicaciones con mayor precisión y dilucidar las mejores edades para intervenir antes de un rápido deterioro.

El curso clínico esperado implica deterioro de las habilidades motoras gruesas y finas, oculomotorapraxia, movimientos coreoformes y dificultad para masticar y tragar. Al final de su primera década, los niños suelen depender de una silla de ruedas a medida que avanza la destrucción del cerebelo y sobreviene una mayor neurodiscapacidad con el desarrollo de un trastorno del movimiento incapacitante y neuropatía periférica. Las infecciones sinopulmonares y las infecciones recurrentes de las vías respiratorias inferiores con bronquiectasias son frecuentes en la A-T, y el tratamiento actual tiene como objetivo evitar y tratar la infección pulmonar. El tratamiento de las neoplasias malignas debe tener en cuenta el hecho de que muchas terapias oncológicas tienen efectos adversos que repercutirán en la función individual en otros dominios, por ejemplo, los fármacos que causan debilidad muscular exacerbarán las deficiencias motoras. Además, el ADN de los pacientes con A-T es particularmente susceptible a la rotura de la doble hebra, lo que a su vez puede causar neoplasias malignas secundarias.

Comprender la historia natural y su variabilidad no solo es vital para planificar servicios efectivos centrados en el paciente y asesorar a los pacientes y sus familias, sino que también informará el diseño de futuras investigaciones clínicas, particularmente ensayos clínicos. La elección del grupo de edad a incluir en un ensayo, la duración del tratamiento y la elección de las medidas de resultado centrales dependerán de los resultados de este estudio de historia natural.

Este estudio se centrará en el análisis de datos y no implicará ninguna intervención terapéutica, aunque se pretende que los resultados permitan futuras investigaciones para determinar las estrategias terapéuticas óptimas. Por lo tanto, los beneficios de este estudio se relacionan con la compilación de grandes cantidades de datos que se han recopilado sobre A-T durante los últimos 15 años y la extracción de información significativa que informará la atención futura. No existe un riesgo identificable por la inclusión en el estudio, ya que se trata de datos de pacientes que se recopilan a través de una interacción clínica estándar y no implica la introducción o el cambio de tratamientos ni una mayor interacción con el paciente, aparte de la participación voluntaria de una muestra de padres/tutores y jóvenes con A-T en las reuniones de los grupos focales de PPI, para lo cual se solicitará el consentimiento informado.

No existen tratamientos establecidos para la A-T. Los tratamientos sintomáticos se utilizan en pacientes en función de sus síntomas, p. La alimentación por gastrostomía se usa cuando comer se vuelve demasiado lento o demasiado difícil debido a las dificultades para tragar. Los antibióticos y la fisioterapia torácica se utilizan para prevenir y tratar las infecciones torácicas. La inmunodeficiencia se puede tratar en casos seleccionados, al igual que las diversas complicaciones de la A-T a medida que surgen, como escoliosis, cánceres, granulomas, trastornos del movimiento y espasticidad.

La terapia actual en A-T está dirigida a mitigar el deterioro neurológico, la prevención y el tratamiento de las complicaciones respiratorias, la identificación temprana y el tratamiento de la malignidad, minimizando los efectos adversos y tratando la inmunodeficiencia con inmunoglobulina, en otras palabras, el manejo de las complicaciones posteriores de la mutación del gen. Cada aspecto y complicación requiere la evaluación y la entrada de especialistas y el seguimiento de la progresión y la respuesta al tratamiento. La A-T se maneja desde una perspectiva multiespecializada y multidisciplinaria y en Nottingham esto sucede en el entorno de la Clínica Nacional A-T a la que asisten los niños con sus familias cada dos años. La progresión neurológica se determina mediante el índice A-T y los sistemas de puntuación AT-NEST. La evaluación por parte de un médico con experiencia en respiración pediátrica también se produce junto con el aporte de un neurólogo, un inmunólogo, un genetista, un dietista, un fisioterapeuta y ocupacional, un psicólogo clínico y un terapeuta del habla y del lenguaje. Uno de los objetivos de este estudio de historia natural es evitar el desarrollo de complicaciones aclarando el momento óptimo de las intervenciones de tratamiento.

Los patrones de enfermedad respiratoria en A-T incluyen enfermedad sinopulmonar y bronquiectasias, enfermedad pulmonar intersticial y enfermedad pulmonar asociada con disfunción neuromuscular, especialmente bulbar. En la actualidad, el tratamiento depende del patrón de la enfermedad pulmonar y puede variar desde antibióticos, reemplazo de inmunoglobulinas, esteroides sistémicos, fisioterapia torácica y medidas para limitar la aspiración. La evaluación de la respuesta al tratamiento incluye la evaluación de la resolución o persistencia de los síntomas, mediciones de espirometría e imágenes como radiografías de tórax y, cuando esté indicado, tomografías computarizadas, aunque limitar la exposición a la radiación siempre es un factor a considerar en pacientes con A-T.

Ha habido varios ensayos piloto a pequeña escala de medicación para las deficiencias neurológicas con éxito mixto, incluido el uso de amantidina5, betametasona6,7 y glóbulos rojos autólogos cargados con dexametasona8.

Los tratamientos potenciales, pero aún no probados, incluyen antioxidantes que tienen el potencial de ralentizar la progresión de la neurodegeneración al proteger las células de Purkinje en el cerebelo del estrés oxidativo causado por los radicales libres. ATM tiene un papel en la inhibición del estrés oxidativo y la ausencia o la función reducida de ATM podría resultar en un aumento del estrés oxidativo y una pérdida neuronal acelerada.11

Sin embargo, todas estas sugerencias de hecho impactan las consecuencias posteriores de las mutaciones. En la fibrosis quística, otra enfermedad genética multisistémica que afecta en gran medida al sistema respiratorio, el paradigma de tratamiento ha cambiado del tratamiento posterior de las consecuencias de la disfunción genética a la terapia génica y los tratamientos con moléculas pequeñas que abordan el defecto básico. Es probable que en un futuro próximo A-T siga este paradigma, p. con el desarrollo de fármacos para permitir la lectura de codones de terminación prematura, o la omisión de mutaciones, o la incorporación de secuencias genéticas funcionales en el genoma. Estos y otros enfoques terapéuticos, aún desconocidos, requerirán ensayos clínicos cuidadosamente diseñados, y este estudio de historia natural informará el diseño de dichos ensayos futuros.

El estudio permitirá un enfoque sistemático de A-T y una comprensión de la progresión de las enfermedades respiratorias, neurológicas, inmunológicas y oncológicas que subrayan este trastorno multisistémico, así como el impacto del deterioro del crecimiento. Permitirá la evaluación de procedimientos y tratamientos médicos, así como terapias quirúrgicas. Habrá información sobre el impacto psicológico de la enfermedad de los niños y sus familias y si hay un período particular en el que se necesita ofrecer un apoyo mayor o adicional.

Como se discutió anteriormente, un resultado crítico será determinar el momento de las intervenciones terapéuticas apropiadas para prevenir complicaciones y retrasar la progresión de la enfermedad, así como el potencial para informar el diseño de futuros ensayos clínicos que involucren terapias para A-T. Como un estudio de historia natural, habrá margen para extraer información sobre A-T dentro de todos los dominios e identificar cualquier variable importante en el tratamiento, identificar si es necesario ajustar el momento del tratamiento para obtener el máximo impacto, por ejemplo, si se introduce antes la terapia, puede haber una progresión más lenta de enfermedad o menos complicaciones.

Una posible consecuencia negativa es que la información obtenida puede tener poca utilidad clínica inmediata, pero no creemos que sea así. Creemos que los datos serán valiosos para resaltar las brechas de evidencia e informar nuevos estudios. Es posible que encontremos que hay inconsistencias en los tratamientos ofrecidos a los pacientes y eso nos animará a tratar de racionalizar y agilizar nuestras evaluaciones y consejos clínicos.