共济失调毛细血管扩张症自然史的全国回顾性人群队列研究 (N-HAT)

共济失调性毛细血管扩张症 (A-T) 是一种缩短寿命的常染色体隐性多系统疾病，由 ATM 基因突变引起，影响 1/300,000 的活产。 该疾病的病理生理学基础与导致双链 DNA 断裂修复错误的 ATM 激酶基因突变有关。 A-T 导致进行性共济失调、肌张力障碍和运动障碍，并并发免疫缺陷、肺部疾病、生长迟缓、肢体和脊柱畸形以及对癌症的易感性增加。 这种疾病首先出现在儿童早期，出现平衡问题，然后逐渐进展，在整个学年期间肢体和眼球运动和言语都失去控制，导致成年后出现严重残疾。 典型 A-T 患者很少能活过 20 多岁，并且没有有效的治疗方法。 因为它非常罕见，所以很少有关于这种情况的自然史的发表。

卫生部资助诺丁汉 A-T 儿童国家多学科诊所，并在剑桥郡皇家帕普沃斯医院对成人进行随访。 从 2001 年至今，已系统地收集了 170 多名患者的临床和实验室数据，其中大多数不止一次。 这种独特的临床收集将使我们能够使用横断面和纵向分析的混合来阐明 A-T 从学龄前到成年的自然史。

我们将发现更多关于 A-T 的表现和诊断，以及该疾病随着儿童成长到成年的详细演变。 对 134 名患者的神经学表型的初步分析显示了重要的基因型-表型关系，并且随着时间的推移恶化程度比预期的变化更大，这将进一步研究。 同时，将调查肺功能恶化、免疫系统、感染、癌症、营养不良和骨骼畸形引起的发病率和死亡率。 我们将了解各种疾病表现之间的相互作用，例如 肺部疾病和营养状况、免疫功能障碍和神经病学以及癌症风险。 这些发现将为患者护理提供信息，并有助于为进一步的研究项目生成假设。 通过对横断面数据的分析，我们将建立一个初步的核心结果集，该结果集将在与患有 A-T 的年轻人及其父母/照顾者的患者和公众参与 (PPI) 会议上进一步开发。

需要这项研究来准确绘制 A-T 从儿童到成年的病程，以帮助我们识别个体患者的不同疾病模式，通过了解诊断延迟的原因来改进早期诊断，更准确地预测并发症并阐明干预的最佳年龄在快速恶化之前。

预期的临床病程包括粗大和精细运动技能的退化、眼球运动失用症、舞蹈动作以及咀嚼和吞咽困难。 在他们的第一个十年结束时，随着小脑破坏的进展和进一步的神经功能障碍伴随着丧失能力的运动障碍和周围神经病变的发展，儿童通常依赖轮椅。 肺部感染和伴有支气管扩张的反复下呼吸道感染在 A-T 中很常见，目前的管理旨在避免和治疗肺部感染。 恶性肿瘤的治疗必须考虑到这样一个事实，即许多肿瘤治疗具有不利影响，会影响其他领域的个体功能，例如导致肌肉无力的药物会加剧运动障碍。 此外，A-T 患者的 DNA 特别容易受到双链断裂的影响，这本身会导致继发性恶性肿瘤。

了解自然史及其变异性不仅对于规划有效的以患者为中心的服务以及为患者及其家属提供咨询至关重要，而且还将为未来临床研究的设计提供信息，尤其是临床试验。 试验中年龄组的选择、治疗持续时间以及核心结果指标的选择将取决于该自然历史研究的结果。

本研究将以数据分析为中心，不涉及任何治疗干预，但其目的是让未来的研究能够确定最佳治疗策略。 因此，这项研究的好处与过去 15 年在 A-T 上收集的大量数据的汇编有关，并提取有意义的信息，为未来的护理提供信息。 纳入研究没有可识别的风险，因为它涉及通过标准临床互动收集的患者数据，不涉及引入或改变治疗或除了自愿参与的父母/监护人和年轻人样本之外的任何增加的患者互动PPI 焦点小组会议中的 A-T，将为此寻求知情同意。

A-T 没有确定的治疗方法。 根据患者的症状对症治疗，例如 当进食变得太慢或因吞咽困难而变得太困难时，使用胃造口术饲料。 抗生素和胸部理疗用于预防和治疗胸部感染。 免疫缺陷可以在特定情况下进行治疗，A-T 的各种并发症在出现时也可以进行治疗，包括脊柱侧弯、癌症、肉芽肿、运动障碍和痉挛。

A-T 目前的治疗旨在减轻神经功能恶化、预防和治疗呼吸系统并发症、早期识别和治疗恶性肿瘤，同时最大限度地减少不良反应和用免疫球蛋白治疗免疫缺陷，换句话说，管理基因突变的下游并发症。 每个方面和并发症都需要专家评估和输入以及监测进展和对治疗的反应。 A-T 是从多专业和多学科的角度进行管理的，在诺丁汉，这种情况发生在国家 A-T 诊所的环境中，孩子们每两年与家人一起参加。 使用 A-T 指数和 AT-NEST 评分系统确定神经学进展。 除了神经学家、免疫学家、遗传学家、营养师、职业和物理治疗师、临床心理学家以及言语和语言治疗师的意见外，还会由具有儿科呼吸专业知识的临床医生进行评估。 这项自然历史研究的目的之一是通过阐明治疗干预的最佳时机来避免并发症的发生。

A-T 中的呼吸系统疾病模式包括窦肺疾病和支气管扩张、间质性肺病和与神经肌肉（尤其是延髓）功能障碍相关的肺病。 目前的治疗取决于肺部疾病的类型，包括抗生素、免疫球蛋白替代品、全身性类固醇、胸部理疗和限制误吸的步骤。 对治疗反应的评估包括评估症状的消退或持续时间、肺活量测量和影像学检查（如胸部 X 光检查和 CT 扫描），尽管限制辐射暴露始终是 A-T 患者需要考虑的一个因素。

已经有几项小规模的神经损伤药物试验试验取得了不同程度的成功，包括使用金刚烷胺 5、倍他米松 6、7 和地塞米松加载的自体红细胞 8。

潜在但尚未测试的治疗方法包括抗氧化剂，它有可能通过保护小脑中的浦肯野细胞免受自由基引起的氧化应激来减缓神经退行性变的进展。 ATM 具有抑制氧化应激的作用，ATM 的缺失或功能降低可能导致氧化应激增加和神经元丢失加速。 11

然而，所有这些建议实际上都会影响突变的下游后果。 在囊性纤维化中，另一种主要影响呼吸系统的多系统遗传疾病，治疗模式已经从基因功能障碍后果的下游治疗转变为解决基本缺陷的基因治疗和小分子治疗。 在不久的将来，A-T 很可能会遵循这种范式，例如随着药物的开发，允许通读过早终止密码子，或跳过突变，或将功能基因序列整合到基因组中。 这些和其他未知的治疗方法将需要精心设计的临床试验，而这项自然历史研究将为此类未来试验的设计提供信息。

该研究将允许对 A-T 采取系统的方法，并了解强调这种多系统疾病的呼吸系统、神经系统、免疫系统和肿瘤疾病的进展，以及生长障碍的影响。 它将能够评估程序和医学治疗以及外科治疗。 将深入了解疾病对儿童及其家人的心理影响，以及是否在特定时期需要提供更多或额外的支持。

如前所述，一个关键的结果将是确定适当治疗干预的时间，以预防并发症和延缓疾病进展，以及为涉及 A-T 疗法的未来临床试验设计提供信息的可能性。 作为一项自然历史研究，将有范围提取所有领域内关于 A-T 的信息并确定治疗中的任何重要变量，确定治疗时间是否需要调整以达到最大影响，例如，通过较早引入治疗可能会减缓进展疾病或更少的并发症。

一个可能的负面后果是收集到的信息可能几乎没有直接的临床用途，但我们认为情况不会如此。 我们认为这些数据对于突出证据差距和为新研究提供信息将很有价值。 我们可能会发现提供给患者的治疗存在不一致，这将鼓励我们尝试合理化和简化我们的临床评估和建议。