Um estudo retrospectivo nacional de coorte baseado na população da história natural da ataxia telangiectasia (N-HAT)

A ataxia telangiectasia (A-T), uma doença multissistêmica autossômica recessiva que encurta a vida, é causada por mutações no gene ATM e afeta 1/300.000 nascidos vivos. A base fisiopatológica da doença está relacionada a mutações no gene ATM quinase que resultam em um reparo defeituoso de quebras no DNA de fita dupla. A-T causa uma ataxia progressiva, distonia e distúrbio do movimento, e é complicada por imunodeficiência, doença pulmonar, crescimento deficiente, deformidades dos membros e da coluna vertebral e suscetibilidade aumentada a cânceres. A doença se manifesta pela primeira vez na infância com problemas de equilíbrio e é lentamente progressiva, com perda do controle dos movimentos dos membros e dos olhos e da fala, ao longo dos anos escolares, resultando em incapacidade grave na idade adulta. Os pacientes com A-T clássica raramente vivem além dos 20 anos e não há tratamento eficaz. Por ser tão rara, pouco foi publicado sobre a história natural da doença.

O Departamento de Saúde financia a clínica nacional multidisciplinar para crianças com A-T em Nottingham, com acompanhamento de adultos no Royal Papworth Hospital, Cambridgeshire. Dados clínicos e laboratoriais foram coletados sistematicamente de mais de 170 pacientes, a maioria em mais de uma ocasião, de 2001 até hoje. Esta coleção clínica única nos permitirá elucidar a história natural da A-T usando uma mistura de análises transversais e longitudinais, desde a apresentação nos anos pré-escolares até a idade adulta.

Descobriremos mais sobre a apresentação e diagnóstico da A-T e a evolução detalhada da doença à medida que as crianças crescem até a idade adulta. Análises preliminares do fenótipo neurológico em 134 pacientes mostraram importantes relações genótipo-fenótipo e uma deterioração mais variável ao longo do tempo do que o previsto, o que será investigado posteriormente. Paralelamente, será realizada a investigação da morbidade e mortalidade devido à deterioração da função pulmonar, sistema imunológico, infecções, cânceres, desnutrição e deformidade esquelética. Aprenderemos sobre as interações entre as várias manifestações da doença, por ex. doença pulmonar e estado nutricional, comprometimento imunológico e neurologia e risco de cânceres. Essas descobertas informarão o atendimento ao paciente e ajudarão a gerar hipóteses para futuros projetos de pesquisa. A partir da análise dos dados transversais, estabeleceremos um conjunto inicial de resultados principais, que será desenvolvido em reuniões de envolvimento do paciente e do público (PPI) com jovens com A-T e seus pais/cuidadores.

Este estudo é necessário para mapear com precisão o curso da A-T desde a infância até a idade adulta, para nos ajudar a reconhecer diferentes padrões da doença em pacientes individuais, melhorar o diagnóstico precoce ao entender as razões do atraso no diagnóstico, antecipar complicações com mais precisão e elucidar as melhores idades para intervir antes da rápida deterioração.

O curso clínico esperado envolve deterioração das habilidades motoras grossas e finas, oculomotorpraxia, movimentos coreoformes e dificuldade de mastigação e deglutição. No final da primeira década, as crianças geralmente são dependentes de cadeira de rodas, à medida que a destruição cerebelar progride e a neuroincapacidade se desenvolve com o desenvolvimento de distúrbios de movimento incapacitantes e neuropatia periférica. Infecções sinopulmonares e infecções recorrentes do trato respiratório inferior com bronquiectasia são comuns na A-T, e o tratamento atual visa evitar e tratar a infecção pulmonar. O tratamento para malignidade deve levar em consideração o fato de que muitas terapias oncológicas têm efeitos adversos que terão impacto na função individual em outros domínios, por exemplo, drogas que causam fraqueza muscular irão exacerbar deficiências motoras. Além disso, o DNA de pacientes com A-T é particularmente suscetível à quebra da fita dupla, que pode causar malignidades secundárias.

Compreender a história natural e sua variabilidade não é apenas vital para planejar serviços eficazes centrados no paciente e aconselhar pacientes e suas famílias, mas também informará o projeto de pesquisas clínicas futuras, particularmente ensaios clínicos. A escolha da faixa etária a ser incluída em um estudo, a duração do tratamento e a escolha das principais medidas de resultado dependerão dos resultados deste estudo de história natural.

Este estudo se concentrará na análise de dados e não envolverá nenhuma intervenção terapêutica, embora se pretenda que os resultados permitam pesquisas futuras para determinar estratégias terapêuticas ideais. Os benefícios deste estudo, portanto, referem-se à compilação de grandes quantidades de dados que foram coletados na A-T nos últimos 15 anos e à extração de informações significativas que informarão os cuidados futuros. Não há risco identificável de inclusão no estudo, pois envolve dados do paciente que são coletados por meio de interação clínica padrão e não envolve introdução ou alteração de tratamentos ou qualquer interação aumentada do paciente, além da participação voluntária de uma amostra de pais/responsáveis ​​e jovens com A-T nas reuniões do grupo focal do PPI, para as quais será solicitado o consentimento informado.

Não há tratamentos estabelecidos para A-T. Tratamentos sintomáticos são usados ​​em pacientes dependendo de seus sintomas, por ex. alimentos de gastrostomia são usados ​​quando a alimentação se torna muito lenta ou muito difícil devido a dificuldades de deglutição. Antibióticos e fisioterapia respiratória são usados ​​para prevenir e tratar infecções pulmonares. A imunodeficiência pode ser tratada em casos selecionados, assim como as várias complicações da A-T à medida que surgem, incluindo escoliose, cânceres, granulomas, distúrbios do movimento e espasticidade.

A terapia atual em A-T visa mitigar a deterioração neurológica, prevenir e tratar complicações respiratórias, identificar e tratar precocemente malignidades, minimizar efeitos adversos e tratar imunodeficiência com imunoglobulina, ou seja, gerenciar as complicações a jusante da mutação genética. Cada aspecto e complicação requer avaliação especializada e informações e monitoramento da evolução e resposta ao tratamento. A A-T é administrada a partir de uma perspectiva multiespecializada e multidisciplinar e, em Nottingham, isso acontece no ambiente da National A-T Clinic, que as crianças frequentam com suas famílias a cada dois anos. A progressão neurológica é determinada usando os sistemas de pontuação A-T Index e AT-NEST. A avaliação por um clínico com experiência respiratória pediátrica também ocorre juntamente com a contribuição de um neurologista, imunologista, geneticista, nutricionista, fisioterapeuta ocupacional e fisioterapeuta, psicólogo clínico e fonoaudiólogo. Um dos objetivos deste estudo de história natural é evitar o desenvolvimento de complicações, elucidando o momento ideal das intervenções de tratamento.

Os padrões de doenças respiratórias na A-T incluem doença sinopulmonar e bronquiectasia, doença pulmonar intersticial e doença pulmonar associada a disfunção neuromuscular, especialmente bulbar. Atualmente, o tratamento depende do padrão da doença pulmonar e pode variar de antibióticos, reposição de imunoglobulina, esteróides sistêmicos, fisioterapia respiratória e medidas para limitar a aspiração. A avaliação da resposta ao tratamento inclui a avaliação da resolução ou persistência dos sintomas, medidas de espirometria e exames de imagem, como radiografia de tórax e, quando indicado, tomografia computadorizada, embora limitar a exposição à radiação seja sempre um fator a ser considerado em pacientes com A-T.

Houve vários ensaios piloto em pequena escala de medicação para as deficiências neurológicas com sucesso misto, incluindo o uso de amantidina5, betametasona6,7 e células vermelhas autólogas carregadas de dexametasona8.

Os tratamentos potenciais, mas ainda não testados, incluem antioxidantes que têm o potencial de retardar a progressão da neurodegeneração, protegendo as células de Purkinje no cerebelo do estresse oxidativo causado pelos radicais livres. A ATM tem um papel na inibição do estresse oxidativo e a ausência ou função reduzida da ATM pode resultar em aumento do estresse oxidativo e perda neuronal acelerada.11

No entanto, todas essas sugestões de fato afetam as consequências posteriores das mutações. Na fibrose cística, outra doença genética multissistêmica que afeta amplamente o sistema respiratório, o paradigma do tratamento mudou do tratamento a jusante das consequências da disfunção genética para a terapia genética e tratamentos com pequenas moléculas abordando o defeito básico. É provável que em um futuro próximo a A-T siga este paradigma, por ex. com o desenvolvimento de drogas para permitir a leitura de códons de terminação prematura, ou o salto de mutações, ou a incorporação de sequências genéticas funcionais no genoma. Essas e outras abordagens terapêuticas ainda desconhecidas exigirão ensaios clínicos cuidadosamente elaborados, e este estudo de história natural informará o desenho de tais ensaios futuros.

O estudo permitirá uma abordagem sistemática da A-T e uma compreensão da progressão das doenças respiratórias, neurológicas, imunológicas e oncológicas que sublinham esta desordem multissistêmica, bem como o impacto do comprometimento do crescimento. Ele permitirá a avaliação de procedimentos e tratamentos médicos, bem como terapias cirúrgicas. Haverá uma visão sobre o impacto psicológico da doença das crianças e suas famílias e se há um período específico em que um apoio maior ou adicional precisa ser oferecido.

Conforme discutido anteriormente, um resultado crítico determinará o momento das intervenções terapêuticas apropriadas para prevenir complicações e retardar a progressão da doença, bem como o potencial para informar o projeto de futuros ensaios clínicos envolvendo terapias para A-T. Como um estudo de história natural, haverá escopo para extrair informações sobre A-T em todos os domínios e identificar quaisquer variáveis ​​importantes no tratamento, identificar se o tempo de tratamento precisa de ajuste para impacto máximo, por exemplo, pela introdução precoce da terapia, pode haver progressão mais lenta de doença ou menos complicações.

Uma possível consequência negativa é que as informações obtidas podem ter pouco uso clínico imediato, mas não acreditamos que seja esse o caso. Acreditamos que os dados serão valiosos para destacar as lacunas de evidências e informar novos estudos. Podemos descobrir que existem inconsistências nos tratamentos oferecidos aos pacientes e que nos encorajarão a tentar racionalizar e agilizar nossas avaliações e conselhos clínicos.