Une étude de cohorte rétrospective nationale basée sur la population de l'histoire naturelle de l'ataxie télangiectasie (N-HAT)

L'ataxie télangiectasie (A-T), une maladie multisystémique autosomique récessive raccourcissant la vie, est causée par des mutations du gène ATM et affecte 1/300 000 naissances vivantes. La base physiopathologique de la maladie est liée à des mutations du gène de la kinase ATM qui entraînent une réparation défectueuse des cassures de l'ADN double brin. A-T provoque une ataxie progressive, une dystonie et un trouble du mouvement, et est compliquée par une immunodéficience, une maladie pulmonaire, une croissance défaillante, des déformations des membres et de la colonne vertébrale et une susceptibilité accrue aux cancers. La maladie se manifeste d'abord dans la petite enfance avec des problèmes d'équilibre et progresse lentement, avec une perte de contrôle des mouvements des membres et des yeux, et de la parole, tout au long des années scolaires, entraînant une invalidité grave à l'âge adulte. Les patients atteints d'A-T classique vivent rarement au-delà de la vingtaine et il n'existe aucun traitement efficace. Parce qu'il est si rare, peu a été publié sur l'histoire naturelle de la maladie.

Le ministère de la Santé finance la clinique multidisciplinaire nationale pour les enfants atteints d'A-T à Nottingham, avec un suivi des adultes au Royal Papworth Hospital, Cambridgeshire. Des données cliniques et de laboratoire ont été recueillies systématiquement auprès de plus de 170 patients, la plupart à plus d'une occasion, de 2001 à ce jour. Cette collection clinique unique nous permettra d'élucider l'histoire naturelle de l'A-T en utilisant un mélange d'analyses transversales et longitudinales, de la présentation dans les années préscolaires à l'âge adulte.

Nous en découvrirons plus sur la présentation et le diagnostic de l'A-T, et l'évolution détaillée de la maladie au fur et à mesure que les enfants grandissent jusqu'à l'âge adulte. Des analyses préliminaires du phénotype neurologique chez 134 patients ont montré d'importantes relations génotype-phénotype et une détérioration plus variable dans le temps que prévu, qui sera étudiée plus avant. En parallèle, une enquête sur la morbidité et la mortalité dues à la détérioration de la fonction pulmonaire, du système immunitaire, des infections, des cancers, de la malnutrition et des déformations squelettiques sera entreprise. Nous apprendrons les interactions entre les différentes manifestations de la maladie, par ex. maladie pulmonaire et état nutritionnel, déficience immunologique et neurologie et risque de cancers. Ces découvertes éclaireront les soins aux patients et aideront à générer des hypothèses pour d'autres projets de recherche. À partir de l'analyse des données transversales, nous établirons un premier ensemble de résultats de base, qui sera développé lors de réunions de participation des patients et du public (PPI) avec des jeunes atteints de A-T et leurs parents/tuteurs.

Cette étude est nécessaire pour cartographier avec précision l'évolution de l'A-T de l'enfance à l'âge adulte, pour nous aider à reconnaître les différents schémas de maladie chez les patients individuels, à améliorer le diagnostic précoce en comprenant les raisons du retard de diagnostic, à anticiper les complications avec plus de précision et à élucider les meilleurs âges pour intervenir avant une détérioration rapide.

L'évolution clinique attendue implique une détérioration de la motricité globale et fine, une oculomotrice, des mouvements choréoformes et des difficultés à mâcher et à avaler. À la fin de leur première décennie, les enfants sont généralement dépendants d'un fauteuil roulant à mesure que la destruction cérébelleuse progresse et que d'autres troubles neurologiques s'ensuivent avec le développement d'un trouble du mouvement incapacitant et d'une neuropathie périphérique. Les infections sino-pulmonaires et les infections récurrentes des voies respiratoires inférieures avec bronchectasie sont courantes dans l'A-T, et la prise en charge actuelle vise à éviter et à traiter l'infection pulmonaire. Le traitement de la malignité doit tenir compte du fait que de nombreuses thérapies oncologiques ont des effets indésirables qui auront un impact sur la fonction individuelle dans d'autres domaines, par exemple les médicaments qui provoquent une faiblesse musculaire exacerberont les déficiences motrices. De plus, l'ADN des patients atteints d'A-T est particulièrement sensible à la rupture du double brin, qui peut elle-même provoquer des tumeurs malignes secondaires.

Comprendre l'histoire naturelle et sa variabilité est non seulement essentiel pour planifier des services efficaces centrés sur le patient et conseiller les patients et leurs familles, mais éclairera également la conception de futures recherches cliniques, en particulier les essais cliniques. Le choix du groupe d'âge à inclure dans un essai, la durée du traitement et le choix des principales mesures de résultats dépendront des résultats de cette étude d'histoire naturelle.

Cette étude sera centrée sur l'analyse des données et n'impliquera aucune intervention thérapeutique, bien qu'il soit prévu que les résultats permettront à de futures recherches de déterminer des stratégies thérapeutiques optimales. Les avantages de cette étude concernent donc la compilation de vastes quantités de données qui ont été recueillies sur A-T au cours des 15 dernières années et l'extraction d'informations significatives qui éclaireront les soins futurs. Il n'y a pas de risque identifiable lié à l'inclusion dans l'étude car elle implique des données de patients qui sont recueillies par le biais d'une interaction clinique standard et n'implique pas l'introduction ou la modification de traitements ou toute interaction accrue avec le patient en dehors de la participation volontaire d'un échantillon de parents/tuteurs et de jeunes avec A-T dans les réunions du groupe de discussion PPI, pour lesquelles un consentement éclairé sera demandé.

Il n'existe aucun traitement établi pour A-T. Les traitements symptomatiques sont utilisés chez les patients en fonction de leurs symptômes, par ex. les aliments pour gastrostomie sont utilisés lorsque l'alimentation devient trop lente ou trop difficile en raison de difficultés de déglutition. Les antibiotiques et la physiothérapie pulmonaire sont utilisés pour prévenir et traiter les infections pulmonaires. L'immunodéficience peut être traitée dans des cas sélectionnés, tout comme les diverses complications de l'A-T au fur et à mesure de leur apparition, notamment la scoliose, les cancers, les granulomes, les troubles du mouvement et la spasticité.

La thérapie actuelle dans l'A-T vise à atténuer la détérioration neurologique, la prévention et le traitement des complications respiratoires, l'identification précoce et le traitement de la malignité tout en minimisant les effets indésirables et le traitement de l'immunodéficience avec l'immunoglobuline, en d'autres termes, la gestion des complications en aval de la mutation génique. Chaque aspect et complication nécessite une évaluation et une contribution spécialisées et un suivi de la progression et de la réponse au traitement. A-T est géré dans une perspective multi-spécialiste et multidisciplinaire et à Nottingham, cela se produit dans le cadre de la National A-T Clinic que les enfants fréquentent avec leur famille tous les deux ans. La progression neurologique est déterminée à l'aide des systèmes de notation A-T Index et AT-NEST. L'évaluation par un clinicien ayant une expertise respiratoire pédiatrique se produit également parallèlement à la contribution d'un neurologue, d'un immunologiste, d'un généticien, d'un diététicien, d'un ergothérapeute et d'un physiothérapeute, d'un psychologue clinicien et d'un orthophoniste. L'un des objectifs de cette étude d'histoire naturelle est d'éviter le développement de complications en élucidant le moment optimal des interventions thérapeutiques.

Les modèles de maladies respiratoires dans l'A-T comprennent la maladie sino-pulmonaire et la bronchectasie, la maladie pulmonaire interstitielle et la maladie pulmonaire associée à un dysfonctionnement neuromusculaire, en particulier bulbaire. À l'heure actuelle, le traitement dépend du type de maladie pulmonaire et peut aller des antibiotiques, du remplacement des immunoglobulines, des stéroïdes systémiques, de la physiothérapie thoracique et des mesures pour limiter l'aspiration. L'évaluation de la réponse au traitement comprend l'évaluation de la résolution ou de la persistance des symptômes, les mesures de spirométrie et l'imagerie telles que les radiographies pulmonaires et, le cas échéant, les tomodensitogrammes, bien que la limitation de l'exposition aux rayonnements soit toujours un facteur à prendre en compte chez les patients atteints d'A-T.

Il y a eu plusieurs essais pilotes à petite échelle de médicaments pour les troubles neurologiques avec un succès mitigé, y compris l'utilisation d'amantidine5, de bétaméthasone6,7 et de globules rouges autologues chargés de dexaméthasone8.

Les traitements potentiels mais non encore testés comprennent des antioxydants qui ont le potentiel de ralentir la progression de la neurodégénérescence en protégeant les cellules de Purkinje du cervelet du stress oxydatif causé par les radicaux libres. L'ATM joue un rôle dans l'inhibition du stress oxydatif et l'absence ou la réduction de la fonction de l'ATM pourrait entraîner une augmentation du stress oxydatif et une accélération de la perte neuronale.11

Cependant, toutes ces suggestions ont en fait un impact sur les conséquences en aval des mutations. Dans la mucoviscidose, une autre maladie génétique multisystémique qui affecte largement le système respiratoire, le paradigme du traitement est passé du traitement en aval des conséquences du dysfonctionnement génique à la thérapie génique et aux traitements par petites molécules traitant le défaut de base. Il est probable que dans un avenir proche A-T suivra ce paradigme, par ex. avec le développement de médicaments pour permettre la lecture de codons de terminaison prématurés, ou le saut de mutations, ou l'incorporation de séquences génétiques fonctionnelles dans le génome. Ces approches thérapeutiques et d'autres, encore inconnues, nécessiteront des essais cliniques soigneusement conçus, et cette étude d'histoire naturelle éclairera la conception de ces futurs essais.

L'étude permettra une approche systématique de l'A-T et une compréhension de la progression des maladies respiratoires, neurologiques, immunologiques et oncologiques qui sous-tendent ce trouble multi-systémique, ainsi que l'impact du retard de croissance. Il permettra d'évaluer les procédures et les traitements médicaux ainsi que les thérapies chirurgicales. Il y aura un aperçu de l'impact psychologique de la maladie des enfants et de leurs familles et s'il y a une période particulière où un soutien accru ou supplémentaire doit être offert.

Comme indiqué précédemment, un résultat critique sera de déterminer le moment des interventions thérapeutiques appropriées pour prévenir les complications et retarder la progression de la maladie, ainsi que le potentiel d'éclairer la conception de futurs essais cliniques impliquant des thérapies pour A-T. En tant qu'étude d'histoire naturelle, il sera possible d'extraire des informations sur A-T dans tous les domaines et d'identifier toutes les variables importantes du traitement, d'identifier si le moment du traitement doit être ajusté pour un impact maximal, par exemple, en introduisant plus tôt le traitement, il peut y avoir une progression plus lente de maladie ou moins de complications.

Une conséquence négative possible est que les informations recueillies pourraient être de peu d'utilité clinique immédiate, mais nous ne pensons pas que ce sera le cas. Nous pensons que les données seront précieuses pour mettre en évidence les lacunes en matière de preuves et éclairer de nouvelles études. Nous pouvons constater qu'il existe des incohérences dans les traitements proposés aux patients et qui nous inciteront à essayer de rationaliser et de rationaliser nos évaluations cliniques et nos conseils.