Národní retrospektivní populační kohortová studie přirozené historie ataxie Telangiectasia (N-HAT)

Ataxie Telangiektázie (A-T), autozomálně recesivní multisystémové onemocnění zkracující život, je způsobeno mutacemi v genu ATM a postihuje 1/300 000 živě narozených dětí. Patofyziologický základ onemocnění souvisí s mutacemi v genu ATM kinázy, které vedou k chybné opravě zlomů dvouřetězcové DNA. AT způsobuje progresivní ataxii, dystonii a poruchu hybnosti a je komplikován imunodeficiencí, onemocněním plic, zpomaleným růstem, deformacemi končetin a páteře a zvýšenou náchylností k rakovině. Nemoc se poprvé projevuje v raném dětství problémy s rovnováhou a pomalu progreduje se ztrátou kontroly nad pohybem končetin, očí a řeči v průběhu školních let, což vede k těžkému postižení v dospělosti. Pacienti s klasickým A-T se zřídka dožívají více než 20 let a neexistuje účinná léčba. Protože je to tak vzácné, o přirozené historii tohoto stavu bylo publikováno jen málo.

Ministerstvo zdravotnictví financuje národní multidisciplinární kliniku pro děti s AT v Nottinghamu se sledováním dospělých v Royal Papworth Hospital, Cambridgeshire. Od roku 2001 do současnosti byla systematicky sbírána klinická a laboratorní data od více než 170 pacientů, většinou při více než jedné příležitosti. Tato unikátní klinická sbírka nám umožní objasnit přirozenou historii AT pomocí směsi průřezových a podélných analýz, od prezentace v předškolním věku až po dospělost.

Zjistíme více o prezentaci a diagnóze AT a podrobném vývoji onemocnění, jak děti dospívají. Předběžné analýzy neurologického fenotypu u 134 pacientů ukázaly důležité vztahy genotyp-fenotyp a proměnlivější zhoršování v čase, než se předpokládalo, což bude dále zkoumáno. Paralelně se bude provádět výzkum nemocnosti a úmrtnosti v důsledku zhoršení funkce plic, imunitního systému, infekcí, rakoviny, podvýživy a deformací skeletu. Dozvíme se o interakcích mezi různými projevy onemocnění, kupř. plicní onemocnění a nutriční stav, imunologické postižení a neurologie a riziko rakoviny. Tyto objevy budou informovat o péči o pacienty a pomohou vytvořit hypotézy pro další výzkumné projekty. Z analýzy průřezových dat vytvoříme počáteční soubor základních výsledků, který bude dále rozvíjen na setkáních pacientů a veřejnosti (PPI) s mladými lidmi s A-T a jejich rodiči/pečovateli.

Tato studie je potřebná k přesnému zmapování průběhu AT od dětství do dospělosti, aby nám pomohla rozpoznat různé vzorce onemocnění u jednotlivých pacientů, zlepšit včasnou diagnostiku pochopením důvodů prodlení diagnostiky, přesněji předvídat komplikace a objasnit nejvhodnější věk pro intervenci. před rychlým zhoršením.

Očekávaný klinický průběh zahrnuje zhoršení hrubé a jemné motoriky, okulomotorpraxii, choreoformní pohyby a potíže se žvýkáním a polykáním. Na konci prvního desetiletí jsou děti obvykle závislé na invalidním vozíku, protože destrukce mozečku postupuje a následuje další neurodisabilita s rozvojem poruchy hybnosti a periferní neuropatie. Sinopulmonální infekce a recidivující infekce dolních cest dýchacích s bronchiektáziemi jsou u A-T běžné a současná léčba se zaměřuje na prevenci a léčbu plicní infekce. Léčba malignity musí brát v úvahu skutečnost, že mnoho onkologických terapií má nepříznivé účinky, které ovlivní individuální funkce v jiných oblastech, například léky, které způsobují svalovou slabost, zhorší motorické poruchy. Také DNA pacientů s A-T je zvláště náchylná k dvouřetězcovému zlomu, který může sám o sobě způsobit sekundární malignity.

Pochopení přirozené historie a její variability je nejen životně důležité pro plánování efektivních služeb zaměřených na pacienta a poradenství pacientům a jejich rodinám, ale bude také základem pro návrh budoucího klinického výzkumu, zejména klinických studií. Volba věkové skupiny, která má být zahrnuta do studie, délka léčby a výběr základních ukazatelů výsledku budou záviset na výsledcích této přírodovědné studie.

Tato studie se zaměří na analýzu dat a nebude zahrnovat žádné terapeutické intervence, i když se předpokládá, že výsledky umožní budoucímu výzkumu určit optimální terapeutické strategie. Přínosy této studie se tedy týkají kompilace obrovského množství dat, která byla shromážděna o A-T za posledních 15 let, a získávání smysluplných informací, které budou informovat o budoucí péči. Zařazení do studie nepředstavuje žádné identifikovatelné riziko, protože zahrnuje údaje o pacientech, které jsou shromažďovány standardní klinickou interakcí a nezahrnuje zavádění nebo změnu léčby ani žádnou zvýšenou interakci s pacientem kromě dobrovolné účasti vzorku rodičů / opatrovníků a mladých lidí s A-T na schůzkách fokusních skupin PPI, pro které bude požadován informovaný souhlas.

Pro AT neexistuje žádná zavedená léčba. Symptomatická léčba se používá u pacientů v závislosti na jejich symptomech, např. gastrostomická krmiva se používají, když je jídlo příliš pomalé nebo příliš obtížné kvůli potížím s polykáním. K prevenci a léčbě infekcí hrudníku se používají antibiotika a hrudní fyzioterapie. Imunodeficience může být ve vybraných případech léčena, stejně jako různé komplikace A-T, jakmile se objeví, včetně skoliózy, rakoviny, granulomů, pohybových poruch a spasticity.

Současná terapie u A-T je zaměřena na zmírnění neurologického zhoršení, prevenci a léčbu respiračních komplikací, včasnou identifikaci a léčbu malignity při současné minimalizaci nežádoucích účinků a léčbu imunodeficience imunoglobulinem, jinými slovy zvládnutí následných komplikací genové mutace. Každý aspekt a komplikace vyžadují odborné posouzení a vstup a sledování progrese a odpovědi na léčbu. AT je řízena z multispecializační a multidisciplinární perspektivy a v Nottinghamu se tak děje v prostředí Národní kliniky AT, kterou děti navštěvují se svými rodinami každé dva roky. Neurologická progrese se určuje pomocí skórovacích systémů AT-T Index a AT-NEST. Posouzení klinickým lékařem s pediatrickou dechovou odborností probíhá také spolu se vstupy od neurologa, imunologa, genetika, dietologa, pracovního a fyzioterapeuta, klinického psychologa a logopeda. Jedním z cílů této přírodopisné studie je vyhnout se komplikacím objasněním optimálního načasování léčebných intervencí.

Vzorce respiračních onemocnění u A-T zahrnují sinopulmonální onemocnění a bronchiektázie, intersticiální plicní onemocnění a plicní onemocnění spojené s neuromuskulární, zejména bulbární dysfunkcí. V současnosti léčba závisí na typu plicního onemocnění a může sahat od antibiotik, substituce imunoglobulinů, systémových steroidů, fyzioterapie hrudníku a kroků k omezení aspirace. Posouzení odpovědi na léčbu zahrnuje posouzení vymizení nebo přetrvávání symptomů, měření spirometrie a zobrazování, jako je rentgen hrudníku a tam, kde je to indikováno, CT vyšetření, ačkoli omezení expozice záření je vždy faktorem, který je třeba u pacientů s AT-T zvážit.

Proběhlo několik malých pilotních studií léčby neurologických poruch se smíšeným úspěchem, včetně použití amantidinu5, betametazonu6,7 a dexamethasonu nabitých autologních červených krvinek8.

Potenciální, ale dosud nevyzkoušená léčba zahrnuje antioxidanty, které mají potenciál zpomalit progresi neurodegenerace tím, že chrání Purkyňovy buňky v mozečku před oxidačním stresem způsobeným volnými radikály. ATM hraje roli v inhibici oxidačního stresu a absence nebo snížená funkce ATM by mohla vést ke zvýšenému oxidačnímu stresu a zrychlené ztrátě neuronů.11

Všechny tyto návrhy však ve skutečnosti ovlivňují následné důsledky mutací. U cystické fibrózy, dalšího multisystémového genetického onemocnění, které do značné míry postihuje dýchací systém, se paradigma léčby posunulo od následné léčby následků genové dysfunkce ke genové terapii a léčbě malými molekulami řešící základní defekt. Je pravděpodobné, že v blízké budoucnosti bude A-T následovat toto paradigma, kupř. s vývojem léků umožňujících čtení předčasných terminačních kodonů nebo přeskakování mutací nebo začlenění funkčních genetických sekvencí do genomu. Tyto a další, dosud neznámé, terapeutické přístupy budou vyžadovat pečlivě navržené klinické studie a tato přírodovědná studie bude informovat o návrhu takových budoucích studií.

Studie umožní systematický přístup k A-T a pochopení progrese respiračního, neurologického, imunologického a onkologického onemocnění, které podtrhuje tuto multisystémovou poruchu, stejně jako dopad poruchy růstu. Umožní hodnocení postupů a léčebných postupů i chirurgických terapií. Bude nahlédnutí do psychologického dopadu onemocnění dětí a jejich rodin a zda existuje konkrétní období, kdy je třeba nabídnout zvýšenou nebo dodatečnou podporu.

Jak bylo diskutováno dříve, kritickým výsledkem bude určení načasování vhodných terapeutických intervencí k prevenci komplikací a oddálení progrese onemocnění, jakož i potenciál poskytnout informace pro návrh budoucích klinických studií zahrnujících terapie AT. Jako přírodní anamnéza bude prostor pro extrahování informací o AT ve všech doménách a identifikování jakýchkoli důležitých proměnných v léčbě, zjišťování, zda načasování léčby vyžaduje úpravu pro maximální dopad, například dřívějším zavedením terapie může dojít k pomalejší progresi onemocnění nebo méně komplikací.

Možným negativním důsledkem je, že shromážděné informace mohou mít jen malé bezprostřední klinické využití, ale nemyslíme si, že tomu tak bude. Myslíme si, že data budou cenná při zdůrazňování mezer v důkazech a při vytváření informací pro nové studie. Můžeme zjistit, že existují nesrovnalosti v léčbě nabízené pacientům, což nás povzbudí ke snaze racionalizovat a zefektivnit naše klinická hodnocení a rady.