Az ataxia telangiectasia természettörténetének nemzeti retrospektív populációs alapú kohorsztanulmánya (N-HAT)

Az Ataxia Telangiectasia (A-T) egy életet lerövidítő autoszomális recesszív multirendszeri betegség, amelyet az ATM gén mutációi okoznak, és 1/300 000 élveszületést érint. A betegség patofiziológiai alapja az ATM kináz gén mutációihoz kapcsolódik, amelyek a kettős szálú DNS töréseinek hibás helyreállítását eredményezik. Az A-T progresszív ataxiát, disztóniát és mozgászavart okoz, és bonyolítja az immunhiányt, a tüdőbetegséget, a növekedési ütemet, a végtag- és gerincdeformitásokat, valamint a rákos megbetegedésekre való fokozott hajlamot. A betegség először kora gyermekkorban jelentkezik egyensúlyi problémákkal, és lassan progresszív, a végtag- és szemmozgások, valamint a beszéd kontrolljának elvesztésével az iskolai évek során, ami felnőttkorra súlyos fogyatékossághoz vezet. A klasszikus A-T-ben szenvedő betegek ritkán élik meg a 20-as éveiket, és nincs hatékony kezelés. Mivel nagyon ritka, keveset publikáltak az állapot természetrajzáról.

Az Egészségügyi Minisztérium finanszírozza az A-T-ben szenvedő gyermekek nemzeti multidiszciplináris klinikáját Nottinghamben, a felnőttek nyomon követésével a Cambridgeshire-i Royal Papworth Kórházban. A klinikai és laboratóriumi adatokat 2001-től a mai napig több mint 170 betegtől gyűjtötték szisztematikusan, legtöbbjük több mint egy alkalommal. Ez az egyedülálló klinikai gyűjtemény lehetővé teszi számunkra, hogy megvilágítsuk az A-T természetrajzát keresztmetszeti és longitudinális elemzések keverékével, az óvodáskortól a felnőttkorig.

Többet fogunk megtudni az A-T bemutatásáról és diagnózisáról, valamint a betegség részletes alakulásáról, ahogy a gyermekek felnőtté válnak. A 134 betegben végzett neurológiai fenotípus előzetes elemzése fontos genotípus-fenotípus összefüggéseket és a vártnál változóbb időbeli romlást mutatott ki, amit további vizsgálat alá fogunk. Ezzel párhuzamosan a tüdőfunkció romlása, az immunrendszer, a fertőzések, a rákos megbetegedések, az alultápláltság és a csontrendszeri deformitások miatti morbiditás és mortalitás vizsgálata is zajlik. Megismerjük a különböző betegségmegnyilvánulások közötti kölcsönhatásokat, pl. tüdőbetegségek és tápláltsági állapot, immunológiai károsodás és neurológia, valamint a rák kockázata. Ezek a felfedezések tájékoztatják a betegellátást, és segítenek hipotézisek felállításában további kutatási projektekhez. A keresztmetszeti adatok elemzéséből felállítunk egy kezdeti Core Outcome Set-et, amelyet továbbfejlesztünk az A-T-s fiatalok és szüleik/gondozóik részvételével zajló beteg- és közbevonási (PPI) találkozókon.

Erre a tanulmányra azért van szükség, hogy pontosan feltérképezzük az A-T lefolyását a gyermekkortól a felnőttkorig, hogy segítsen felismerni az egyes betegek betegségeinek különböző mintázatait, javítani a korai diagnózist azáltal, hogy megértjük a diagnosztikai késedelem okait, pontosabban előre jelezzük a szövődményeket, és tisztázzuk a beavatkozáshoz legjobb életkort. gyors romlás előtt.

A várható klinikai lefolyás magában foglalja a nagy- és finommotorikus készségek romlását, az oculomotorpraxiát, a koreoform mozgásokat, valamint a rágási és nyelési nehézségeket. Az első évtized végére a kisagyi destrukció előrehaladtával a gyermekek rendszerint kerekesszéktől függővé válnak, és további idegrendszeri fogyatékosság következik be cselekvőképtelen mozgászavar és perifériás neuropátia kialakulásával. A szinopulmonáris fertőzések és a visszatérő alsó légúti fertőzések bronchiectasissal gyakoriak az A-T-ben, és a jelenlegi kezelés célja a tüdőfertőzés elkerülése és kezelése. A rosszindulatú daganatok kezelésénél figyelembe kell venni azt a tényt, hogy számos onkológiai kezelésnek vannak olyan káros hatásai, amelyek más területeken befolyásolják az egyéni funkciót, például az izomgyengeséget okozó gyógyszerek súlyosbítják a motoros károsodást. Az A-T-ben szenvedő betegek DNS-e is különösen érzékeny a kétszálú törésre, ami maga is másodlagos rosszindulatú daganatokat okozhat.

A természetrajz és változékonyságának megértése nemcsak a hatékony betegközpontú szolgáltatások tervezése, valamint a betegek és családtagjaik tanácsadása szempontjából létfontosságú, hanem a jövőbeli klinikai kutatások, különösen a klinikai vizsgálatok tervezése során is. A vizsgálatba bevonni kívánt korcsoport, a kezelés időtartama és az alapvető kimeneti mérőszámok kiválasztása ennek a természetrajzi vizsgálatnak az eredményeitől függ.

Ez a tanulmány az adatok elemzésére összpontosít, és nem tartalmaz semmilyen terápiás beavatkozást, bár az a szándék, hogy az eredmények lehetővé teszik a jövőbeli kutatások számára az optimális terápiás stratégiák meghatározását. Ennek a tanulmánynak az előnyei tehát az elmúlt 15 év során az A-T-ről összegyűjtött hatalmas mennyiségű adat összeállításában, valamint a jövőbeli ellátásban hasznosítható információk kinyerésében mutatkoznak meg. Nincs azonosítható kockázata a vizsgálatba való bevonásnak, mivel olyan betegadatokat foglal magában, amelyeket szokásos klinikai interakciók során gyűjtenek össze, és nem jár kezelések bevezetésével vagy megváltoztatásával, vagy bármilyen fokozott beteginterakcióval, eltekintve a szülők/gondviselők egy mintájának önkéntes részvételétől. A-T a PPI fókuszcsoport ülésein, amelyekhez tájékozott hozzájárulást kell kérni.

Az A-T kezelésére nincsenek megalapozott kezelések. A betegeknél tüneti kezeléseket alkalmaznak a tüneteik függvényében, pl. gasztrosztómiás tápot használnak, ha az evés túl lassú vagy túl nehéz a nyelési nehézségek miatt. Az antibiotikumok és a mellkasi fizioterápia a mellkasi fertőzések megelőzésére és kezelésére szolgál. Az immunhiány bizonyos esetekben kezelhető, csakúgy, mint az A-T különféle szövődményei, amikor és amikor felmerülnek, beleértve a gerincferdülést, rákot, granulomákat, mozgászavarokat és görcsösséget.

Az A-T jelenlegi terápiája a neurológiai leromlás mérséklésére, a légúti szövődmények megelőzésére és kezelésére, a rosszindulatú daganatok korai felismerésére és kezelésére, a káros hatások minimalizálása mellett az immunhiány immunglobulinnal történő kezelésére, vagyis a génmutáció downstream szövődményeinek kezelésére irányul. Minden szempont és szövődmény szakember értékelését, valamint a progresszió és a kezelésre adott válasz nyomon követését igényli. Az A-T-t multi-specialitás és multidiszciplináris perspektívából irányítják, és Nottinghamben ez a Nemzeti A-T Klinika keretein belül történik, ahol a gyerekek kétévente járnak családjukkal. A neurológiai progresszió meghatározása az A-T Index és az AT-NEST pontozási rendszerrel történik. A gyermekgyógyászati ​​légzőszervi szakértelemmel rendelkező klinikus értékelése egy neurológus, immunológus, genetikus, dietetikus, foglalkozás- és fizioterapeuta, klinikai pszichológus, valamint beszéd- és nyelvterapeuta közreműködésével is megtörténik. Ennek a természetrajzi tanulmánynak az egyik célja a szövődmények kialakulásának elkerülése a kezelési beavatkozások optimális időzítésének tisztázásával.

Az A-T-ben előforduló légúti betegségek mintázata a szinopulmonáris betegség és a bronchiectasis, az intersticiális tüdőbetegség és a neuromuszkuláris, különösen a bulbaris diszfunkcióhoz kapcsolódó tüdőbetegség. Jelenleg a kezelés a tüdőbetegség mintázatától függ, és az antibiotikumoktól, az immunglobulinpótlástól, a szisztémás szteroidoktól, a mellkasi fizioterápiától és az aspirációt korlátozó lépésektől terjedhet. A kezelésre adott válasz értékelése magában foglalja a tünetek megszűnésének vagy fennmaradásának értékelését, a spirometriás méréseket és a képalkotást, például a mellkasröntgen és adott esetben a CT-vizsgálatokat, bár a sugárterhelés korlátozása mindig figyelembe veendő tényező az A-T-ben szenvedő betegeknél.

Számos kis léptékű kísérleti kísérlet történt a neurológiai károsodások gyógyszeres kezelésével vegyes sikerrel, beleértve az amantidin5, betametazon6,7 és dexametazonnal töltött autológ vörösvértestek8 alkalmazását.

A lehetséges, de még nem tesztelt kezelések közé tartoznak az antioxidánsok, amelyek képesek lelassítani a neurodegeneráció előrehaladását azáltal, hogy megvédik a kisagy Purkinje sejtjeit a szabad gyökök okozta oxidatív stressztől. Az ATM szerepet játszik az oxidatív stressz gátlásában, és az ATM hiánya vagy csökkent funkciója fokozott oxidatív stresszhez és felgyorsult idegi veszteséghez vezethet.

Mindezek a javaslatok azonban valójában hatással vannak a mutációk downstream következményeire. A cisztás fibrózisban, egy másik multiszisztémás genetikai betegségben, amely nagymértékben érinti a légzőrendszert, a kezelési paradigma eltolódott a géndiszfunkció következményeinek kezelésétől a génterápiára és az alapvető defektus kezelésére szolgáló kismolekulájú kezelésekre. Valószínű, hogy a közeljövőben az A-T ezt a paradigmát fogja követni, pl. olyan gyógyszerek kifejlesztésével, amelyek lehetővé teszik a korai terminációs kodonok átolvasását, vagy a mutációk kihagyását, vagy működő genetikai szekvenciák genomba való beépülését. Ezek és más, még nem ismert terápiás megközelítések gondosan megtervezett klinikai vizsgálatokat igényelnek, és ez a természetrajzi tanulmány a jövőbeni vizsgálatok tervezésénél fog szolgálni.

A tanulmány lehetővé teszi az A-T szisztematikus megközelítését és a légzőszervi, neurológiai, immunológiai és onkológiai betegségek progressziójának megértését, amelyek alátámasztják ezt a multiszisztémás rendellenességet, valamint a növekedési zavarok hatását. Lehetővé teszi az eljárások és az orvosi kezelések, valamint a sebészeti terápiák értékelését. Betekintést nyerünk a gyermekek és családjaik betegségének pszichológiai hatásaiba, valamint arra, hogy van-e olyan időszak, amikor fokozott vagy kiegészítő támogatást kell nyújtani.

Amint azt korábban tárgyaltuk, kritikus eredmény a megfelelő terápiás beavatkozások időzítésének meghatározása a szövődmények megelőzése és a betegség progressziójának késleltetése érdekében, valamint az A-T terápiáit magában foglaló jövőbeli klinikai vizsgálatok tervezése során. Természetrajzi tanulmányként lehetőség nyílik az A-T-re vonatkozó információk kinyerésére az összes tartományon belül, és a kezelés bármely fontos változójának azonosítására, valamint annak megállapítására, hogy a kezelés időzítését módosítani kell-e a maximális hatás érdekében, például a terápia korábbi bevezetésével lassabb a progresszió. betegség vagy kevesebb szövődmény.

Egy lehetséges negatív következmény az, hogy az összegyűjtött információnak kevés azonnali klinikai haszna lehet, de nem gondoljuk, hogy ez így lesz. Úgy gondoljuk, hogy az adatok értékesek lesznek a bizonyítékok hiányosságainak kiemelésében és az új tanulmányok tájékoztatásában. Azt tapasztalhatjuk, hogy a betegeknek kínált kezelésekben ellentmondások vannak, és ez arra ösztönöz bennünket, hogy megpróbáljuk racionalizálni és racionalizálni klinikai értékeléseinket és tanácsainkat.