En nationell retrospektiv befolkningsbaserad kohortstudie av Ataxia Telangiectasias naturhistoria (N-HAT)

Ataxi Telangiectasia (A-T), en livsförkortande autosomal recessiv multisystemsjukdom, orsakas av mutationer i ATM-genen och drabbar 1/300 000 levande födslar. Den patofysiologiska grunden för sjukdomen relaterar till mutationer i ATM-kinasgenen som resulterar i en felaktig reparation av brott i dubbelsträngat DNA. A-T orsakar en progressiv ataxi, dystoni och rörelsestörningar och kompliceras av immunbrist, lungsjukdom, vacklar tillväxt, lem- och ryggradsdeformiteter och ökad mottaglighet för cancer. Sjukdomen visar sig först i tidig barndom med balansproblem och progredierar långsamt, med förlust av kontroll över arm- och ögonrörelser och tal, under skolåren, vilket resulterar i allvarliga funktionshinder i vuxen ålder. Patienter med klassisk A-T lever sällan över 20-årsåldern och det finns ingen effektiv behandling. Eftersom det är så sällsynt har lite publicerats om tillståndets naturhistoria.

Department of Health finansierar den nationella multidisciplinära kliniken för barn med A-T i Nottingham, med uppföljning av vuxna på Royal Papworth Hospital, Cambridgeshire. Kliniska data och laboratoriedata har samlats in systematiskt från över 170 patienter, de flesta vid mer än ett tillfälle, från 2001 till idag. Denna unika kliniska samling kommer att tillåta oss att belysa A-Ts naturhistoria med hjälp av en blandning av tvärsnitts- och longitudinella analyser, från presentation i förskoleår till vuxen ålder.

Vi kommer att upptäcka mer om presentationen och diagnosen av A-T, och den detaljerade utvecklingen av sjukdomen när barn växer till vuxen ålder. Preliminära analyser av den neurologiska fenotypen hos 134 patienter har visat viktiga genotyp-fenotypsamband och en mer varierande försämring över tid än förväntat, vilket kommer att undersökas vidare. Parallellt kommer undersökningar av sjuklighet och dödlighet på grund av försämrad lungfunktion, immunförsvar, infektioner, cancer, undernäring och skelettdeformitet att genomföras. Vi kommer att lära oss om samspelet mellan de olika sjukdomsmanifestationerna, t.ex. lungsjukdom och näringsstatus, immunologisk försämring och neurologi och risk för cancer. Dessa upptäckter kommer att informera patientvården och hjälpa till att generera hypoteser för ytterligare forskningsprojekt. Från analysen av tvärsnittsdata kommer vi att upprätta ett initialt Core Outcome Set, som kommer att vidareutvecklas vid Patient and Public Involvement (PPI) möten med ungdomar med A-T och deras föräldrar/vårdare.

Denna studie behövs för att exakt kartlägga förloppet av A-T från barndom till vuxen ålder, för att hjälpa oss att känna igen olika sjukdomsmönster hos enskilda patienter, förbättra tidig diagnos genom att förstå orsakerna till diagnostisk försening, förutse komplikationer mer exakt och belysa de bästa åldrarna att ingripa. innan snabb försämring.

Den förväntade kliniska kursen innebär försämring av grov- och finmotorik, oculomotorpraxi, koreoforma rörelser och svårigheter att tugga och svälja. I slutet av deras första decennium är barn vanligtvis rullstolsberoende när cerebellär förstörelse fortskrider och ytterligare neurohandikapp följer med utveckling av rörelsehinder och perifer neuropati. Sinopulmonella infektioner och återkommande nedre luftvägsinfektioner med bronkiektasis är vanliga vid A-T, och nuvarande hantering syftar till att undvika och behandla lunginfektion. Behandlingen av malignitet måste ta hänsyn till det faktum att många onkologiska terapier har negativa effekter som kommer att påverka individens funktion inom andra områden, till exempel läkemedel som orsakar muskelsvaghet kommer att förvärra motoriska störningar. Även DNA från patienter med A-T är särskilt känsligt för dubbelsträngsbrott, vilket i sig kan orsaka sekundära maligniteter.

Att förstå naturens historia och dess variation är inte bara avgörande för att planera effektiva patientcentrerade tjänster och ge råd till patienter och deras familjer, utan kommer också att informera om utformningen av framtida klinisk forskning, särskilt kliniska prövningar. Valet av åldersgrupp att inkludera i en prövning, behandlingslängd och val av kärnresultatmått kommer att bero på resultaten av denna naturhistoriska studie.

Denna studie kommer att fokusera på dataanalys och kommer inte att involvera några terapeutiska interventioner, även om det är meningen att resultaten ska göra det möjligt för framtida forskning att fastställa optimala terapeutiska strategier. Fördelarna med denna studie hänför sig alltså till sammanställningen av enorma mängder data som har samlats in om A-T under de senaste 15 åren och att extrahera meningsfull information som kommer att informera framtida vård. Det finns ingen identifierbar risk från att inkluderas i studien eftersom det handlar om patientdata som samlas in genom standard klinisk interaktion och inte innebär att man inför eller ändrar behandlingar eller någon ökad patientinteraktion förutom frivilligt deltagande av ett urval av föräldrar/vårdnadshavare och ungdomar med A-T i PPI:s fokusgruppsmöten, för vilka informerat samtycke kommer att begäras.

Det finns inga etablerade behandlingar för A-T. Symtomatiska behandlingar används hos patienter beroende på deras symtom, t.ex. gastrostomifoder används när ätandet blir för långsamt eller för svårt på grund av sväljsvårigheter. Antibiotika och bröstsjukgymnastik används för att förebygga och behandla bröstinfektioner. Immunbrist kan behandlas i utvalda fall, liksom de olika komplikationerna av A-T när de uppstår, inklusive skolios, cancer, granulom, rörelsestörningar och spasticitet.

Nuvarande terapi inom A-T syftar till att mildra neurologisk försämring, förebyggande och behandling av respiratoriska komplikationer, tidig identifiering och behandling av malignitet samtidigt som biverkningar minimeras och immunbrist behandlas med immunglobulin, med andra ord, hantera nedströms komplikationer av genmutationen. Varje aspekt och komplikation kräver specialistbedömning och input och övervakning av progression och respons på behandlingen. A-T hanteras ur ett multi-specialitet och multidisciplinärt perspektiv och i Nottingham sker detta inom ramen för National A-T Clinic som barn går till med sina familjer vartannat år. Neurologisk progression bestäms med hjälp av A-T Index och AT-NEST poängsystem. Bedömning av en läkare med pediatrisk respiratorisk expertis sker också vid sidan av input från en neurolog, immunolog, genetiker, dietist, arbets- och sjukgymnast, klinisk psykolog och logoped. Ett av syftena med denna naturhistoriska studie är att undvika att komplikationer utvecklas genom att belysa den optimala tidpunkten för behandlingsinsatser.

Respiratoriska sjukdomsmönster i A-T inkluderar sinopulmonär sjukdom och bronkiektasis, interstitiell lungsjukdom och lungsjukdom associerad med neuromuskulär, särskilt bulbar, dysfunktion. För närvarande beror behandlingen på lungsjukdomsmönstret och kan sträcka sig från antibiotika, immunglobulinersättning, systemiska steroider, bröstsjukgymnastik och åtgärder för att begränsa aspiration. Bedömning av respons på behandling inkluderar bedömning av upplösning eller kvarstående av symtom, spirometrimätningar och avbildning som t.ex. lungröntgen och där så är indicerat, CT-skanningar, även om begränsning av exponeringen för strålning alltid är en faktor att beakta hos patienter med A-T.

Det har gjorts flera småskaliga pilotförsök av medicinering för neurologiska funktionsnedsättningar med blandad framgång, inklusive användning av amantidin5, betametason6,7 och dexametasonladdade autologa röda blodkropparna8.

Potentiella men ännu oprövade behandlingar inkluderar antioxidanter som har potential att bromsa utvecklingen av neurodegeneration genom att skydda Purkinje-celler i lillhjärnan från oxidativ stress orsakad av fria radikaler. ATM har en roll i hämningen av oxidativ stress och frånvaro eller minskad funktion av ATM kan resultera i ökad oxidativ stress och accelererad neuronförlust.11

Men alla dessa förslag påverkar i själva verket de nedströms konsekvenserna av mutationerna. När det gäller cystisk fibros, en annan genetisk multisystemsjukdom som till stor del påverkar andningssystemet, har behandlingsparadigmet skiftat från nedströmsbehandling av konsekvenserna av gendysfunktion, till genterapi och behandlingar med små molekyler som tar itu med den grundläggande defekten. Det är troligt att A-T inom en snar framtid kommer att följa detta paradigm, t.ex. med utvecklingen av läkemedel för att tillåta genomläsning av förtida termineringskodon, eller att hoppa över mutationer eller införliva fungerande genetiska sekvenser i genomet. Dessa och andra, ännu okända, terapeutiska tillvägagångssätt kommer att kräva noggrant utformade kliniska prövningar, och denna naturhistoriska studie kommer att informera utformningen av sådana framtida prövningar.

Studien kommer att möjliggöra ett systematiskt förhållningssätt till A-T och en förståelse för utvecklingen av respiratoriska, neurologiska, immunologiska och onkologiska sjukdomar som understryker denna multisystemiska störning, såväl som effekten av tillväxtstörning. Det kommer att möjliggöra utvärdering av procedurer och medicinska behandlingar samt kirurgiska terapier. Det kommer att finnas insikt i de psykiska konsekvenserna av sjukdomen för barn och deras familjer och om det finns en viss period då ökat eller ytterligare stöd behöver erbjudas.

Som diskuterats tidigare kommer ett kritiskt resultat att bestämma tidpunkten för lämpliga terapeutiska ingrepp för att förhindra komplikationer och fördröja sjukdomsprogression, såväl som potentialen att informera utformningen av framtida kliniska prövningar som involverar terapier för A-T. Som en naturhistorisk studie kommer det att finnas utrymme för att extrahera information om A-T inom alla domäner och identifiera eventuella viktiga variabler i behandlingen, identifiera om tidpunkten för behandlingen behöver justeras för maximal effekt, till exempel genom tidigare introduktion av terapi kan det bli långsammare progression av behandlingen. sjukdom eller färre komplikationer.

En möjlig negativ konsekvens är att informationen som samlas in kan ha liten omedelbar klinisk användning, men vi tror inte att så kommer att vara fallet. Vi tror att data kommer att vara värdefulla för att belysa evidensluckor och informera om nya studier. Vi kan upptäcka att det finns inkonsekvenser i behandlingar som erbjuds patienter och som kommer att uppmuntra oss att försöka rationalisera och effektivisera våra kliniska bedömningar och råd.