모세혈관확장성 운동실조증의 자연사에 대한 국가 후향적 인구 기반 코호트 연구 (N-HAT)

수명을 단축시키는 상염색체 열성 다기관 질환인 모세혈관확장실조증(A-T)은 ATM 유전자의 돌연변이로 인해 발생하며 1/300,000의 정상 출생에 영향을 미칩니다. 질병의 병태생리학적 기초는 이중 가닥 DNA의 파손에 대한 잘못된 수리를 초래하는 ATM 키나아제 유전자의 돌연변이와 관련이 있습니다. A-T는 진행성 운동실조, 근긴장이상 및 운동 장애를 일으키고 면역결핍, 폐 질환, 성장 부진, 사지 및 척추 기형, 암에 대한 감수성 증가로 인해 복잡해집니다. 이 질병은 유아기에 처음으로 균형 문제와 함께 나타나며 서서히 진행되어 사지 및 안구 운동, 언어 조절 능력을 상실하여 학창 시절을 거쳐 성인이 되면 심각한 장애를 초래합니다. 전형적인 A-T 환자는 20대 이상 사는 경우가 거의 없으며 효과적인 치료법도 없습니다. 매우 드물기 때문에 상태의 자연사에 대해 거의 발표되지 않았습니다.

보건부는 노팅엄의 A-T 아동을 위한 국립 다학제 클리닉에 자금을 지원하고 캠브리지셔의 Royal Papworth 병원에서 성인을 추적합니다. 임상 및 실험실 데이터는 2001년부터 지금까지 170명 이상의 환자로부터 체계적으로 수집되었으며, 대부분 한 번 이상 발생했습니다. 이 독특한 임상 컬렉션을 통해 유치원에서 성인기에 이르기까지 단면 및 종단 분석을 혼합하여 A-T의 자연사를 밝힐 수 있습니다.

우리는 A-T의 발현과 진단, 그리고 어린이가 성인이 될 때까지 질병의 상세한 진화에 대해 더 많이 발견할 것입니다. 134명의 환자의 신경학적 표현형에 대한 예비 분석에서 중요한 유전자형-표현형 관계와 예상보다 시간이 지남에 따라 더 가변적인 악화가 나타났으며 이에 대해 추가로 조사할 예정입니다. 이와 병행하여 폐 기능 저하, 면역 체계, 감염, 암, 영양 실조, 골격 기형으로 인한 이환율 및 사망률에 대한 조사가 수행됩니다. 우리는 다양한 질병 발현 사이의 상호 작용에 대해 배울 것입니다. 폐 질환 및 영양 상태, 면역 장애 및 신경학 및 암 위험. 이러한 발견은 환자 치료에 정보를 제공하고 추가 연구 프로젝트에 대한 가설을 생성하는 데 도움이 됩니다. 단면 데이터의 분석을 통해 우리는 초기 핵심 결과 세트를 설정할 것이며, 이것은 A-T를 가진 청소년과 그 부모/보호자와의 환자 및 공공 참여(PPI) 회의에서 추가로 개발될 것입니다.

본 연구는 아동기부터 성인기까지의 A-T 과정을 정확하게 매핑하고, 개별 환자의 다양한 질병 패턴을 인식하고, 진단 지연의 원인을 이해하여 조기 진단을 개선하고, 합병증을 보다 정확하게 예측하고, 중재에 가장 적합한 연령을 밝히는 데 필요합니다. 급속한 악화 전에.

예상되는 임상 과정에는 총체적 및 소근육 운동 기능의 저하, 안구 운동 운동, 안무형 움직임, 씹기 및 삼키기 어려움이 포함됩니다. 첫 10년이 끝날 때까지 소아는 소뇌 파괴가 진행되고 추가 신경 장애가 발생하여 무력화 운동 장애 및 말초 신경병증이 발생함에 따라 일반적으로 휠체어에 의존하게 됩니다. 부비동염 및 기관지 확장증을 동반한 재발성 하기도 감염은 A-T에서 흔하며, 현재 관리는 폐 감염을 피하고 치료하는 것을 목표로 합니다. 악성 종양의 치료는 많은 종양 요법이 다른 영역의 개별 기능에 영향을 미치는 부작용이 있다는 사실을 고려해야 합니다. 예를 들어 근육 약화를 유발하는 약물은 운동 장애를 악화시킬 것입니다. 또한 A-T 환자의 DNA는 특히 이중가닥 파손에 취약하여 이차 악성 종양을 유발할 수 있습니다.

자연사 및 그 가변성을 이해하는 것은 효과적인 환자 중심 서비스를 계획하고 환자와 그 가족을 상담하는 데 필수적일 뿐만 아니라 향후 임상 연구, 특히 임상 시험의 설계에 정보를 제공할 것입니다. 시험에 포함할 연령 그룹의 선택, 치료 기간 및 핵심 결과 측정의 선택은 이 자연사 연구의 결과에 따라 달라집니다.

이 연구는 데이터 분석에 중점을 둘 것이며 어떤 치료 개입도 포함하지 않을 것입니다. 그러나 그 결과를 통해 향후 연구가 최적의 치료 전략을 결정할 수 있도록 할 것입니다. 따라서 이 연구의 이점은 지난 15년 동안 A-T에서 수집된 방대한 양의 데이터를 편집하고 향후 치료에 정보를 제공할 의미 있는 정보를 추출하는 것과 관련이 있습니다. 표준 임상 상호 작용을 통해 수집된 환자 데이터를 포함하고 부모/보호자 및 청소년 샘플의 자발적인 참여를 제외하고 치료의 도입 또는 변경 또는 환자 상호 작용 증가를 포함하지 않기 때문에 연구에 포함되어 식별 가능한 위험이 없습니다. 정보에 입각한 동의를 구하는 PPI 포커스 그룹 회의의 A-T.

A-T에 대한 확립된 치료법은 없습니다. 증상에 따라 환자에게 대증 요법이 사용됩니다. 삼키기 어려움으로 인해 식사가 너무 느리거나 너무 어려울 때 위루관식 사료를 사용합니다. 항생제와 흉부 물리 요법은 흉부 감염을 예방하고 치료하는 데 사용됩니다. 척추 측만증, 암, 육아종, 운동 장애 및 경직을 포함하여 발생하는 A-T의 다양한 합병증과 마찬가지로 면역결핍은 선택된 경우에 치료할 수 있습니다.

A-T의 현재 치료법은 신경학적 악화 완화, 호흡기 합병증 예방 및 치료, 악성 종양의 조기 식별 및 치료와 동시에 부작용을 최소화하고 면역글로불린으로 면역결핍을 치료하는 것, 즉 유전자 돌연변이의 후속 합병증을 관리하는 것을 목표로 합니다. 각 측면과 합병증에는 전문적인 평가와 진행 및 치료 반응에 대한 입력 및 모니터링이 필요합니다. A-T는 다중 전문 분야 및 다중 분야 관점에서 관리되며 노팅엄에서는 2년마다 어린이들이 가족과 함께 참석하는 국립 A-T 클리닉 환경에서 이루어집니다. 신경학적 진행은 A-T Index 및 AT-NEST 점수 시스템을 사용하여 결정됩니다. 소아 호흡기 전문 지식을 갖춘 임상의에 의한 평가는 신경학자, 면역학자, 유전학자, 영양사, 작업 및 물리치료사, 임상 심리학자, 언어 및 언어 치료사의 의견과 함께 이루어집니다. 이 자연사 연구의 목표 중 하나는 최적의 치료 개입 시기를 밝혀 합병증 발생을 피하는 것입니다.

A-T의 호흡기 질환 패턴에는 부비동 질환 및 기관지 확장증, 간질성 폐 질환 및 신경근, 특히 구근 기능 장애와 관련된 폐 질환이 포함됩니다. 현재 치료는 폐 질환의 패턴에 따라 달라지며 항생제, 면역글로불린 대체, 전신 스테로이드, 흉부 물리 요법 및 흡인을 제한하는 단계에 이르기까지 다양합니다. 치료에 대한 반응 평가에는 증상의 해결 또는 지속성 평가, 폐활량계 측정, 흉부 X-선 및 표시된 경우 CT 스캔과 같은 영상이 포함되지만 방사선 노출 제한은 A-T 환자에서 항상 고려해야 할 요소입니다.

아만티딘5, 베타메타손6,7 및 덱사메타손 로드 자가 적혈구8의 사용을 포함하여 혼합된 성공과 함께 신경 장애에 대한 약물의 여러 소규모 파일럿 시험이 있었습니다.

잠재적이지만 아직 검증되지 않은 치료법에는 자유 라디칼로 인한 산화 스트레스로부터 소뇌의 푸르키니에 세포를 보호함으로써 신경퇴행의 진행을 늦출 가능성이 있는 항산화제가 포함됩니다. ATM은 산화 스트레스를 억제하는 역할을 하며 ATM의 기능이 없거나 감소하면 산화 스트레스가 증가하고 뉴런 손실이 가속화될 수 있습니다.11

그러나 이러한 모든 제안은 실제로 돌연변이의 후속 결과에 영향을 미칩니다. 호흡기에 큰 영향을 미치는 또 다른 다계 유전 질환인 낭포성 섬유증에서 치료 패러다임은 유전자 기능 장애의 결과에 대한 다운스트림 치료에서 기본 결함을 다루는 유전자 치료 및 소분자 치료로 전환되었습니다. 가까운 미래에 A-T는 이 패러다임을 따를 것입니다. 조기 종료 코돈을 판독하거나 돌연변이를 건너뛰거나 작동하는 유전자 서열을 게놈에 통합할 수 있는 약물 개발과 함께. 이들과 아직 알려지지 않은 다른 치료적 접근법은 신중하게 설계된 임상 시험을 필요로 하며, 이 자연사 연구는 그러한 미래 시험의 설계에 정보를 제공할 것입니다.

이 연구는 A-T에 대한 체계적인 접근과 이 다중 전신 장애를 강조하는 호흡기, 신경계, 면역학적 및 종양학적 질병의 진행과 성장 장애의 영향에 대한 이해를 가능하게 할 것입니다. 그것은 절차와 의학적 치료뿐만 아니라 수술 요법의 평가를 가능하게 할 것입니다. 아동과 그 가족의 질병의 심리적 영향에 대한 통찰이 있을 것이며, 지원을 늘리거나 추가로 제공해야 하는 특정 기간이 있는지 여부도 알게 될 것입니다.

앞서 논의한 바와 같이, 중요한 결과는 합병증을 예방하고 질병의 진행을 지연시키기 위한 적절한 치료 개입의 시기를 결정하는 것뿐만 아니라 A-T 치료와 관련된 향후 임상 시험의 설계에 정보를 제공할 가능성이 될 것입니다. 자연사 연구로서 모든 영역 내에서 A-T에 대한 정보를 추출하고 치료에 중요한 변수를 식별할 수 있는 범위가 있을 것입니다. 질병 또는 더 적은 합병증.

가능한 부정적인 결과는 수집된 정보가 즉각적인 임상적 사용이 거의 없을 수 있다는 것입니다. 그러나 우리는 그렇게 되지 않을 것이라고 생각합니다. 우리는 데이터가 증거 격차를 강조하고 새로운 연구를 알리는 데 가치가 있을 것이라고 생각합니다. 우리는 환자에게 제공되는 치료에 불일치가 있음을 발견할 수 있으며, 이는 임상 평가 및 조언을 합리화하고 합리화하도록 권장할 것입니다.