結核を治療するためのテスト: 喀痰シーケンシングに基づく個別化治療が薬剤耐性結核の転帰に与える影響 (T3-RCT)

トライアルの目的:

目的 1: 現在のプログラムによる標準治療 (Hain MDRTBplus/sl および補助的表現型薬物感受性検査) と比較して、二次結核薬に対する耐性の検出における喀痰ベースの標的配列決定の影響を判断するためのランダム化比較試験を実施すること。 MDR-TB の治療についてお知らせします。

サブ目標 1.1: 2 つのグループ (ターゲット シーケンス対 LPA および表現型検査）。

サブ目標 1.2: 時間別の治療関連転帰 (6、12、および 18 ～ 20 か月の良好な転帰率)、薬剤耐性率 (薬剤の数) の増幅、および胸部 X 線写真の疾患スコアの 6 か月の変化を決定する2つのグループで。

サブ目標 1.3: 同じ 2 つのグループの患者における少数のヘテロ耐性細菌集団の有病率と、治療過程におけるこれらの集団の変化を決定すること。

目的 2: 現在利用可能な薬剤耐性シーケンス パイプラインを、診断の精度、感度、特異性、および予測値について、培養ベースの表現型薬剤感受性試験と比較すること。

目的 3: 上記の診断アプローチの実現可能性、精度、ターンアラウンド タイム、およびコストの影響を比較します。

患者集団:

この多段階研究の第 1 段階では、100 人の患者を募集します (第 2 段階と第 3 段階は、第 1 段階の研究で主要な結果が達成された場合にのみ実施されます)。 新たに肺リファンピシン耐性結核と診断された18歳以上の患者は、2つの研究募集サイトから募集されます。 HIVに感染している患者と感染していない患者の両方が参加資格があります。

研究スタッフは、ケープタウン市の結核クリニックおよび結核専門病院のスタッフによって、新たに診断されたリファンピシン耐性症例を紹介されます (患者との話し合いの後)。 患者の診断が主治医によって開示されると、治験チームは患者が治療を開始した後に患者に会います。 研究スタッフは、以下の基準に従って、研究に参加する資格があるかどうか潜在的な参加者をスクリーニングします。

包含基準:

参加するには、被験者は次の選択基準のすべてを満たす必要があります。

• 新たに診断された培養および/または Xpert/MTB 超陽性肺結核
• GeneXpert を使用して検出されたリファンピシン耐性
• すべての治験関連手順の前に書面によるインフォームド コンセントを提供する
• 18歳以上の男女。
• -結核治療を受けている患者 7日以内。
• 短期および長期の MDR-TB レジメンの両方を受けている患者が対象となります。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす場合、被験者は参加から除外されます。

• -研究者の意見では、旅行の制約、薬物またはアルコールの乱用、またはその他の理由により、治験実施施設への定期的な訪問に対処する可能性が低い被験者。
• 現在MDR-TB治療を受けており、7日間の治療を完了しました。
• -臨床的に重要な既存の病状を持つ参加者は、研究者の意見では、研究への患者の参加によって著しく悪化する可能性があります
• Karnofskyスコアが50未満の被験者。
• -治験開始前の8週間以内に他の臨床研究に参加したことがあり、現在の治験結果に影響を与える可能性のある治験薬が使用されました。
• -妊娠中、授乳中（および停止する意思がない）、または治療停止後6か月以内に子供を妊娠する予定の参加者。
• -研究者の意見では、参加者を危険にさらす既存の実験室の異常（異常の程度については詳細なプロトコルを参照）。

登録および無作為化の前に、すべての包含および非除外基準を満たす必要があります。 治験責任医師が（結核以外の）健康上の問題がある可能性を疑う理由がある場合はいつでも、医療モニターと症例について話し合った後にのみ参加を検討する必要があります.

試験デザイン:

オープンラベルの実用的なコンセプトの無作為対照試験が実施されます。

これは、3 段階の多腕多段階 (MAMS) 試験になります。 現在、ステージ 1 を完了するための資金がありますが、主要な成果が達成されれば、MRC AMR EMU (PI= K Dheda) を通じて追加の資金が利用可能になります。

ステージ 1 の主要評価項目: 各群でリファンピシン耐性結核と診断されてから 14 日以内に 5 つ以上の有効性の高い薬剤による治療を開始した患者の割合 (n=100)。

ステージ 2 の主要アウトカム指標: 各グループの 6 か月の好ましくないアウトカム率 (ステージ 1 の患者を含めて n=230)。

ステージ 3 の主要アウトカム指標: 治療終了時 (使用したレジメンに応じて 12 か月または 18 ～ 20 か月) 各グループの好ましくないアウトカム率 (ステージ 2 の患者を含めて n=280)

登録された参加者は、1:1 (非盲検) で無作為化され、経験的な標準治療 (9-11 か月または場合によっては 18-20 か月の従来の治療レジメン) または MDR-TB の個別の介入レジメンのいずれかを受けます。

従来の治療群での治療期間は、MDR の治療に関する SA の保健政策ガイドラインに基づいて 9 ～ 11 か月または 18 ～ 20 か月であり、治療期間中は喀痰培養 (および塗抹顕微鏡検査) が毎月評価されます (フォローアップ期間中は 6 か月）。 インターベンショナルアームでは、喀痰培養（および塗抹顕微鏡検査）も治療期間中毎月評価されます（およびフォローアップフェーズ中は6か月ごと）。

介入アーム:

インターベンション アームのレジメンは、Xpert/MTB Ultra に従って個別化および構築され、ターゲット ゲノム シーケンスから得られます。 レジメンは、下の表の薬剤を使用して開発されます (新しい WHO 分類)。 治療期間は、National TB program (NTP) のガイドラインに従います。つまり、1 か月以上前に二次薬にさらされた患者、重要な薬剤 (ベダキリン、リネゾリド、またはレボフロキサシン) の置換が必要な患者です。 、ヘモグロビンが 8g/dl 未満の患者、または複雑な肺外結核 (髄膜炎、骨および複雑な腹部結核) の患者は、より長いレジメン (ベダキリンやリネゾリドなどのいくつかの薬が処方されて 18 ～ 20 か月) を受けます。他のすべての患者は、NTP が推奨するより短いレジメン（ベダキリン（6 か月）やリネゾリド（2 か月）などの一部の薬剤を使用して 9 ～ 11 か月、より短い期間使用）を受けます。

注: MDR-TB の管理に関する SA ガイドラインは現在最終決定されていますが、時間の経過とともに若干または変更される可能性があります。私たちの研究では、長期コースと短期コースのレジメンの選択/適応症、およびそれぞれの治療期間に関するNTPの最終決定を採用します。

WHO グループ化 グループ A: 3 つの薬剤すべてを含める (使用できない場合を除く) - ベダキリン、リネゾリド、レボフロキサシン グループ B: 両方の薬剤を追加する (使用できない場合を除く) - クロファジミン、サイクロセリン/テリジドン グループ C: レジメンを完了するために追加するおよびグループAおよびBの薬が使用できない場合 - PZA、デラミニド、エタンブトール、イミペネムシラスチン/メロペネム、アミカシン/ストレプトマイシン、高用量イソニアジド、エチオナミド/プロチオナミド、p-アミノサリチル酸、テリジドン

従来のアーム:

従来のアームでの治療は、国立結核プログラムの推奨事項に従って行われます。 短期および長期コースレジメンの患者が含まれます。

MDRの治療に関するSA Department of Health Policy Guidelinesによる成人MDR-TBの従来のレジメン:

薬物：

ベダキリン (Bdq) 6 か月 毎日の投与 リネゾリド (Lzd) 2 か月のみ 毎日 レボフロキサシン 毎日 クロファジミン 毎日 PZA 毎日 エタンブトール 毎日 高用量 INH 毎日

NTPから従来のアームを採用。 NTP による標準治療への変更は、従来のアームに反映されます。

研究のエンドポイント:

• 主要エンドポイント: 診断から 14 日以内に 5 つ以上の有効な結核治療薬を開始するための標的ゲノム配列決定の実現可能性と影響 (参照標準表現型 DST)。 実現可能性は、主要なエンドポイントです。

• 二次有効性エンドポイント:

  • 良好な転帰率 (治療開始後 6、12、18、24 か月の時間別)
  • 時間特異的な治療失敗率
  • 時間別の文化転換率
  • 時間別の再発率 (6 か月および 12 か月のフォローアップを含む)
  • 時間特異的な抵抗増幅率
  • 有害事象率
  • 費用対効果

サンプルサイズの計算:

効果的な治療 (14 日以内に開始された少なくとも 5 つの薬剤) を受けている患者の割合は、従来の治療群と介入治療群でそれぞれ 47% と 82% になると推定されます (保守的に 50% と 80% に丸められます。表を参照してください)。以下の 4 は、いくつかの重要な研究から発表されたデータに基づいた詳細な薬剤固有の計算を表す要約の読み取り値です (1-5))。 適切なシーケンシングの読み出しに基づく介入群の個別化された治療、およびエタンブトールとピラジナミドの感受性読み出しの利用可能性により、無効な薬物が大幅に減少し、効果的な代替薬の使用が可能になります。

表 5 に概説されている仮定に基づいて、100 人の患者のサンプル サイズにより、95% の信頼度と 80% の検出力を仮定し、フォローアップの 10% の損失を考慮して、アーム間の主要転帰に 30% の差を検出することができます。率、および中間分析のための追加の 1% の許容量 (50 人の患者が募集された後に実行されます)。 30% の差は、リソースへの投資と比較して、臨床的に意味のある結果を得るために必要なものであると感じています。 多段階試験を設計し、6 か月の良好な結果率、6 か月の培養転換率、および 12 か月の良好な結果率を決定する段階のサンプル サイズの計算を表 5 に示します。

試用期間:

参加者が割り当てられる可能性のあるアームに関係なく、治療期間は 9 ～ 11 か月 (または 18 ～ 20 か月) で、両方のアームが 1:1 で募集します。 フォローアップは、治療終了後、両腕で合計 12 か月間行われます。

倫理的および管理上の考慮事項:

(i) すべての患者からインフォームド コンセントが得られます。 同意書は関連する現地の言語に翻訳され、必要に応じて通訳が利用可能になります。 データは秘密にされ、パスワードで保護され、研究関連情報からすべての個人識別子が削除されます。 患者には、いつでも研究を中止するオプションが与えられます。 妊娠中の患者は登録されません。 研究の実施中に性別による偏見はありません。 この研究は HIV 感染者を差別せず、HIV 感染者と非感染者の両方を募集します。 新たに診断されたHIV感染者は、ネビラピンまたはロピナビル/リトナビルと他の2つのNRTIの組み合わせ（ベダキリンとの互換性のため）のいずれかを使用してARV治療を開始します。 すでに代替のARV治療レジメンを使用しているHIV感染者は、上記のレジメンに変更されます。

(v) 多剤耐性結核治療が失敗した参加者: 従来のアームでは、失敗した多剤耐性結核治療の管理は NTP ガイドラインに従って行われます (州および国家委員会からのガイダンス付き)。 介入アームでは、治療が失敗した参加者は NTP に紹介され、延長された DST パターンに基づく推奨事項が州および国の委員会に提示されます。

(vi) いずれかの治療群における再発および再感染の症例の管理: 治療失敗の場合と同様。

研究関連傷害保険：

ケープタウン大学の無失点保険が提供