Tester pour traiter la tuberculose : Impact de la thérapie individualisée guidée par le séquençage des expectorations sur les résultats de la tuberculose résistante aux médicaments (T3-RCT)

Objectifs de l'essai :

Objectif 1 : Mener un essai contrôlé randomisé pour déterminer l'impact du séquençage ciblé basé sur les expectorations dans la détection de la résistance aux médicaments antituberculeux de deuxième ligne par rapport à la norme de soins programmatique actuelle (Hain MDRTBplus/sl et test phénotypique complémentaire de sensibilité aux médicaments) lorsqu'il est utilisé pour informer du traitement de la TB-MR.

Sous-objectif 1.1 : Déterminer la proportion de patients (dans les groupes contrôle et conventionnel) placés sous ≥ 5 médicaments probablement efficaces dans les 14 jours suivant le diagnostic de tuberculose résistante à la rifampicine (la directive actuelle de l'OMS) dans les deux groupes (séquençage ciblé versus LPA et tests phénotypiques).

Sous-objectif 1.2 : Déterminer les résultats liés au traitement spécifiques au temps (taux de résultats favorables à 6, 12 et 18-20 mois), l'amplification des taux de résistance aux médicaments (nombre de médicaments) et l'évolution sur 6 mois des scores de maladie radiographique thoracique dans les deux groupes.

Sous-objectif 1.3 : Déterminer la prévalence des populations bactériennes hétérorésistantes minoritaires chez les patients des deux mêmes groupes et l'évolution de ces populations au cours du traitement.

Objectif 2 : Comparer les pipelines de séquençage résistant aux médicaments actuellement disponibles pour la précision, la sensibilité, la spécificité et la valeur prédictive du diagnostic par rapport aux tests de sensibilité phénotypique aux médicaments basés sur la culture.

Objectif 3 : Comparer la faisabilité, la précision, le délai d'exécution et les implications financières des approches de diagnostic mentionnées ci-dessus.

Population de patients :

L'étape 1 de cette étude en plusieurs étapes recrutera 100 patients (les étapes 2 et 3 ne seront entreprises que si le résultat principal a été atteint dans l'étude d'étape 1). Les patients âgés de plus de 18 ans atteints d'une tuberculose pulmonaire résistante à la rifampicine nouvellement diagnostiquée seront recrutés dans les deux sites de recrutement de l'étude. Les patients infectés et non infectés par le VIH seront éligibles pour participer.

Le personnel de l'étude sera référé aux cas nouvellement diagnostiqués et résistants à la rifampicine par le personnel des cliniques antituberculeuses de la ville du Cap et des hôpitaux spécifiques à la tuberculose (après une discussion avec les patients) sur chaque site. Une fois que le diagnostic du patient a été révélé par le médecin traitant, l'équipe de l'étude rencontrera le patient après le début du traitement. Le personnel de l'étude sélectionnera les participants potentiels pour l'éligibilité à participer à l'étude selon les critères suivants :

Critère d'intégration:

Les sujets doivent répondre à TOUS les critères d'inclusion suivants pour participer :

• Culture nouvellement diagnostiquée et/ou Xpert/MTB Tuberculose pulmonaire ultra positive
• Résistance à la rifampicine détectée à l'aide de GeneXpert
• Fournir un consentement éclairé écrit avant toutes les procédures liées à l'essai
• Homme ou femme âgé de 18 ans et plus.
• Patients sous traitement antituberculeux depuis moins de ou égal à 7 jours.
• Les patients recevant à la fois le régime court et le régime long contre la tuberculose multirésistante seront éligibles.

Critère d'exclusion:

Les sujets seront exclus de la participation s'ils répondent à l'UN des critères suivants :

• Un sujet qui, de l'avis de l'investigateur, est peu susceptible de faire face à des visites régulières sur le site de l'essai, soit en raison de contraintes de voyage, soit d'abus de drogue ou d'alcool, soit pour une autre raison.
• Actuellement sous traitement contre la tuberculose multirésistante et ayant terminé 7 jours de traitement.
• Tout participant présentant une condition médicale préexistante cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, peut être considérablement aggravée par la participation du patient à l'étude
• Tout sujet avec un score de Karnofsky < 50.
• Avoir participé à d'autres études cliniques dans les 8 semaines précédant le début de l'essai où des agents expérimentaux ont été utilisés qui pourraient potentiellement avoir un impact sur les résultats de l'essai en cours.
• Participante qui est enceinte, qui allaite (et qui ne veut pas arrêter) ou qui envisage de concevoir un enfant dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement.
• Toute anomalie de laboratoire préexistante qui, de l'avis de l'investigateur, mettra le participant à risque (voir le protocole détaillé pour le degré d'anomalie).

Tous les critères d'inclusion et aucun critère d'exclusion doivent être remplis avant l'inscription et la randomisation. Chaque fois que l'investigateur a des raisons de soupçonner qu'il pourrait y avoir un problème de santé (autre que la tuberculose), la participation ne doit être envisagée qu'après avoir discuté du cas avec le moniteur médical.

Conception d'essai :

Un essai contrôlé randomisé de preuve de concept pragmatique en ouvert sera entrepris.

Il s'agira d'un essai multi-bras multi-étapes (MAMS) en trois étapes. Nous avons des fonds pour achever actuellement l'étape 1, mais des fonds supplémentaires seront mis à disposition par le biais de l'EMU MRC AMR (PI = K Dheda) si les principaux résultats sont atteints.

Mesure de résultat primaire de l'étape 1 : Proportion de patients mis sous traitement avec ≥ 5 médicaments probablement efficaces dans les 14 jours suivant le diagnostic de tuberculose résistante à la rifampicine dans chaque groupe (n = 100).

Mesure de résultat primaire de l'étape 2 : taux de résultats défavorables à six mois dans chaque groupe (n = 230, y compris les patients de l'étape 1).

Critère de jugement principal du stade 3 : fin du traitement (12 ou 18-20 mois selon le régime utilisé), taux de résultats défavorables dans chaque groupe (n = 280, y compris les patients du stade 2)

Les participants inscrits seront randomisés 1:1 (en ouvert) pour recevoir soit le traitement standard empirique (9-11 mois ou parfois le régime de traitement conventionnel de 18-20 mois) ou le régime interventionnel individualisé pour la TB-MR.

La durée du traitement dans le bras conventionnel sera de 9 à 11 mois, ou de 18 à 20 mois, sur la base des directives du département de la santé de l'Afrique du Sud pour le traitement de la MDR, la culture des expectorations (et l'examen microscopique des frottis) étant évaluée mensuellement pendant la période de traitement ( et 6 mois pendant la période de suivi). Dans le bras interventionnel, la culture des expectorations (et l'examen microscopique des frottis) sera également évaluée mensuellement pendant la période de traitement (et semestriellement pendant la phase de suivi).

Bras interventionnel :

Le régime dans le bras interventionnel sera individualisé et construit conformément au Xpert/MTB Ultra, et résultera du séquençage ciblé du génome. Le régime sera développé en utilisant les médicaments du tableau ci-dessous (nouvelle classification OMS). La durée du traitement sera conforme aux directives du programme national de lutte contre la tuberculose (PNT), c'est-à-dire les patients qui ont été exposés à des médicaments de deuxième intention pendant plus d'un mois auparavant, les patients qui nécessitent une substitution d'un médicament clé (c'est-à-dire la bédaquiline, le linézolide ou la lévofloxacine) , ceux avec une hémoglobine < 8g/dl, ou les patients avec une tuberculose extra-pulmonaire compliquée (méningite, os et tuberculose abdominale compliquée), recevront le régime le plus long (18-20 mois avec certains médicaments comme la bédaquiline et le linézolide étant prescrits pendant ~ 6 mois) tandis que tous les autres patients recevront le régime plus court recommandé par le PNT (9 à 11 mois avec certains médicaments, comme la bédaquiline (6 mois) et le linézolide (2 mois), étant utilisés pour une durée plus courte).

Remarque : Les directives de l'AS pour la prise en charge de la tuberculose multirésistante sont actuellement finalisées, mais peuvent changer légèrement ou avec le temps ; notre étude adoptera la décision finale du PNT en ce qui concerne la sélection/les indications du schéma thérapeutique long vs court et leur durée respective de traitement.

Groupe A de l'OMS : inclure les trois médicaments (sauf s'ils ne peuvent pas être utilisés) - Bédaquiline, linézolide, lévofloxacine Groupe B : ajouter les deux médicaments (sauf s'ils ne peuvent pas être utilisés) - Clofazimine, cyclosérine/ terizidone Groupe C : ajouter pour compléter le régime et lorsque les médicaments des groupes A et B ne peuvent pas être utilisés - PZA, Delaminid, Ethambutol, Imipenem-cilastin/ Meropenem, Amikacin/ Streptomycin, High dose Isoniazid, Ethionamide/ Prothionamide, p-aminosalicylic, Terizidone

Arme conventionnelle :

Le traitement dans le bras conventionnel sera conforme aux recommandations du programme national de lutte contre la tuberculose. Les patients sous régime de courte et de longue durée seront inclus.

Régime conventionnel pour la tuberculose multirésistante chez l'adulte conformément aux directives du département de la santé de l'Afrique du Sud sur le traitement de la multirésistance :

DROGUES:

Bédaquiline (Bdq) 6 mois Dosage quotidien Linézolide (Lzd) Seulement 2 mois Quotidien Lévofloxacine Quotidien Clofazimine Quotidien PZA Quotidien Éthambutol Quotidien Dose élevée INH Quotidien

Le bras conventionnel est adopté du NTP. Toute modification apportée par le PNT à la norme de soins sera reflétée dans le bras conventionnel.

Critères d'évaluation :

• Critère d'évaluation principal : faisabilité et impact du séquençage ciblé du génome pour initier au moins cinq médicaments antituberculeux efficaces dans les 14 jours suivant le diagnostic (DST phénotypique standard de référence). La faisabilité est un critère d'évaluation co-primaire.

• Critères secondaires d'efficacité :

  • taux de résultats favorables (temps spécifique 6, 12, 18, 24 mois après le début du traitement)
  • taux d'échec thérapeutique en fonction du temps
  • taux de conversion de culture spécifiques au temps
  • taux de rechute spécifique au temps (y compris les 6 et 12 mois de suivi)
  • taux d'amplification de la résistance spécifiques au temps
  • taux d'événements indésirables
  • rentabilité

Calculs de la taille de l'échantillon :

Nous estimons que la proportion de patients recevant un traitement efficace (au moins 5 médicaments commencés dans les 14 jours) sera d'environ 47 % et d'environ 82 % dans les bras conventionnel et d'intervention, respectivement (arrondi de façon prudente à 50 % et 80 % ; voir Tableau 4 ci-dessous pour un résumé représentant des calculs détaillés spécifiques aux médicaments basés sur les données publiées de plusieurs études fondamentales (1-5)). Un traitement individualisé dans le bras d'intervention, basé sur des lectures de séquençage appropriées, et la disponibilité de lectures de sensibilité pour l'éthambutol et le pyrazinamide réduiront considérablement les médicaments inefficaces et permettront d'utiliser des alternatives efficaces.

Sur la base des hypothèses décrites dans le tableau 5, un échantillon de 100 patients nous permettra de détecter une différence de 30 % dans le résultat principal entre les bras en supposant une confiance de 95 % et une puissance de 80 %, compte tenu d'une perte de suivi de 10 %. et une allocation supplémentaire de 1 % pour l'analyse intermédiaire (réalisée après le recrutement de 50 patients). Nous estimons qu'une différence de 30 % est ce qui serait nécessaire pour être significatif sur le plan clinique en termes de résultats par rapport à l'investissement en ressources. Nous avons conçu un essai en plusieurs étapes et les calculs de la taille de l'échantillon pour les étapes afin de déterminer le taux de résultats favorables sur six mois, le taux de conversion de la culture sur six mois et le taux de résultats favorables sur douze mois sont présentés dans le tableau 5.

Durée de l'essai :

Les deux bras recruteront 1: 1 avec une durée de traitement de 9 à 11 mois (ou 18 à 20 mois), quel que soit le bras auquel le participant peut être affecté. Le suivi sera d'une durée totale de 12 mois pour les deux bras après la fin du traitement.

Considérations éthiques et de gestion :

(i) Le consentement éclairé sera obtenu de tous les patients. Le formulaire de consentement sera traduit dans les langues locales pertinentes et des interprètes seront mis à disposition si nécessaire. Les données resteront confidentielles et protégées par un mot de passe, et tous les identifiants personnels seront supprimés des informations liées à la recherche. Les patients auront la possibilité de se retirer de l'étude à tout moment. Les patientes enceintes ne seront pas inscrites. Il n'y aura pas de préjugés sexistes lors de la conduite de l'étude. Cette étude ne discriminera pas les personnes infectées par le VIH et recrutera à la fois des personnes infectées par le VIH et des personnes non infectées. Les participants infectés par le VIH nouvellement diagnostiqués commenceront un traitement ARV utilisant soit la névirapine, soit une combinaison de lopinavir/ritonavir avec deux autres INTI (pour la compatibilité avec la bédaquiline). Les participants infectés par le VIH qui suivent déjà des schémas thérapeutiques alternatifs de traitement ARV seront remplacés par le schéma susmentionné.

(v) Participants dont le traitement contre la tuberculose multirésistante a échoué : dans le volet conventionnel, la prise en charge de l'échec du traitement contre la tuberculose multirésistante sera conforme aux directives du PNT (avec les conseils des comités provinciaux et nationaux). Dans le bras interventionnel, les participants dont le traitement a échoué seront référés au PNT et présentés aux comités provinciaux et nationaux avec des recommandations basées sur le modèle étendu de DST.

(vi) Prise en charge des cas de rechute et de réinfection dans l'un ou l'autre bras de traitement : selon les cas avec échec du traitement.

Assurance pour les blessures liées à la recherche :

Fourni par l'assurance sans faute de l'Université du Cap