Test per il trattamento della tubercolosi: impatto della terapia individualizzata guidata dal sequenziamento dell'espettorato sugli esiti nella tubercolosi resistente ai farmaci (T3-RCT)

Obiettivi della prova:

Obiettivo 1: Condurre uno studio controllato randomizzato per determinare l'impatto del sequenziamento mirato basato sull'espettorato nel rilevare la resistenza ai farmaci per la tubercolosi di seconda linea rispetto all'attuale standard programmatico di cura (Hain MDRTBplus/sl e test di sensibilità ai farmaci fenotipici aggiuntivi) quando utilizzato per informare del trattamento per MDR-TB.

Sub-obiettivo 1.1: Determinare la percentuale di pazienti (nei gruppi di controllo e convenzionali) trattati con ≥ 5 farmaci probabilmente efficaci entro 14 giorni dalla diagnosi di tubercolosi resistente alla rifampicina (l'attuale linea guida dell'OMS) nei due gruppi (sequenziamento mirato rispetto a LPA e test fenotipico).

Obiettivo secondario 1.2: Determinare gli esiti correlati al trattamento nel tempo specifico (tassi di esito favorevole a 6, 12 e 18-20 mesi), l'amplificazione dei tassi di resistenza ai farmaci (numero di farmaci) e la variazione a 6 mesi nei punteggi della malattia alla radiografia del torace nei due gruppi.

Sub-obiettivo 1.3: Determinare la prevalenza di popolazioni batteriche minoritarie eteroresistenti nei pazienti negli stessi due gruppi e il cambiamento in queste popolazioni durante il corso del trattamento.

Obiettivo 2: confrontare le pipeline di sequenziamento resistenti ai farmaci attualmente disponibili per l'accuratezza diagnostica, la sensibilità, la specificità e il valore predittivo rispetto ai test di sensibilità ai farmaci fenotipici basati sulla coltura.

Obiettivo 3: confrontare la fattibilità, l'accuratezza, i tempi di risposta e le implicazioni di costo degli approcci diagnostici sopra menzionati.

Popolazione di pazienti:

La fase 1 di questo studio multifase recluterà 100 pazienti (le fasi 2 e 3 saranno intraprese solo se l'esito primario è stato raggiunto nello studio di fase 1). Pazienti di età> 18 anni con tubercolosi polmonare resistente alla rifampicina di nuova diagnosi saranno reclutati dai due siti di reclutamento dello studio. Saranno ammessi a partecipare sia i pazienti con infezione da HIV che quelli non infetti.

Il personale dello studio verrà indirizzato ai casi di nuova diagnosi resistenti alla rifampicina dal personale delle cliniche per la tubercolosi di Città del Capo e degli ospedali specifici per la tubercolosi (dopo una discussione con i pazienti) in ciascun sito. Una volta che la diagnosi del paziente è stata divulgata dal medico curante della tubercolosi, il team dello studio incontrerà il paziente dopo l'inizio del trattamento. Il personale dello studio selezionerà i potenziali partecipanti per l'idoneità a partecipare allo studio secondo i seguenti criteri:

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare TUTTI i seguenti criteri di inclusione per partecipare:

• Coltura di nuova diagnosi e/o Xpert/MTB TBC polmonare ultrapositiva
• Resistenza alla rifampicina rilevata utilizzando GeneXpert
• Fornire il consenso informato scritto prima di tutte le procedure relative allo studio
• Maschio o femmina di età pari o superiore a 18 anni.
• Pazienti in trattamento per la tubercolosi da meno o uguale a 7 giorni.
• Saranno ammissibili i pazienti che ricevono sia il regime MDR-TB più breve che quello più lungo.

Criteri di esclusione:

I soggetti saranno esclusi dalla partecipazione se soddisfano QUALSIASI dei seguenti criteri:

• Un soggetto che, secondo l'opinione dell'investigatore, è improbabile che possa far fronte a visite regolari al sito di sperimentazione a causa di vincoli di viaggio, abuso di droghe o alcol o per altri motivi.
• Attualmente in trattamento MDR-TB e ha completato 7 giorni di trattamento.
• Qualsiasi partecipante con una condizione medica preesistente clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può essere significativamente peggiorata dalla partecipazione del paziente allo studio
• Qualsiasi soggetto con un punteggio di Karnofsky <50.
• Aver partecipato ad altri studi clinici entro 8 settimane prima dell'inizio della sperimentazione in cui sono stati utilizzati agenti sperimentali che potrebbero potenzialmente influire sull'esito della sperimentazione attuale.
• - Partecipante in gravidanza, allattamento (e non disposta a interrompere) o che prevede di concepire un bambino entro 6 mesi dall'interruzione del trattamento.
• Qualsiasi anomalia di laboratorio preesistente, che secondo l'opinione dello sperimentatore metterà a rischio il partecipante (vedere il protocollo dettagliato per il grado di anormalità).

Tutti i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione devono essere soddisfatti prima dell'arruolamento e della randomizzazione. Ogni volta che l'investigatore ha motivo di sospettare che potrebbe esserci un problema di salute (diverso dalla tubercolosi), la partecipazione dovrebbe essere presa in considerazione solo dopo aver discusso il caso con il supervisore medico.

Progetto di prova:

Verrà intrapreso uno studio controllato randomizzato pragmatico in aperto di prova del concetto.

Questo sarà uno studio multi-braccio multi-stadio (MAMS) con tre fasi. Attualmente disponiamo di finanziamenti per completare la fase 1, ma ulteriori finanziamenti saranno resi disponibili tramite l'MRC AMR EMU (PI= K Dheda) se i risultati primari saranno raggiunti.

Misura dell'outcome primario di stadio 1: percentuale di pazienti che hanno iniziato il trattamento con ≥5 farmaci probabilmente efficaci entro 14 giorni dalla diagnosi di tubercolosi resistente alla rifampicina in ciascun gruppo (n=100).

Misura dell'esito primario della fase 2: tassi di esito sfavorevole a sei mesi in ciascun gruppo (n = 230 compresi i pazienti della fase 1).

Misura dell'esito primario della fase 3: fine del trattamento (12 o 18-20 mesi a seconda del regime utilizzato) tasso di esito sfavorevole in ciascun gruppo (n=280 compresi i pazienti della fase 2)

I partecipanti arruolati saranno randomizzati 1: 1 (in aperto) per ricevere lo standard di cura empirico (9-11 mesi o talvolta il regime di trattamento convenzionale di 18-20 mesi) o il regime interventistico individualizzato per MDR-TB.

La durata del trattamento nel braccio convenzionale sarà di 9-11 mesi, o 18-20 mesi, sulla base delle Linee guida del Dipartimento della salute SA per il trattamento dell'MDR, con la coltura dell'espettorato (e la microscopia dello striscio) valutata mensilmente durante il periodo di trattamento ( e 6 mesi durante il periodo di follow-up). Nel braccio interventistico verrà valutata anche la coltura dell'espettorato (e la microscopia a striscio) mensilmente durante il periodo di trattamento (e 6 mesi durante la fase di follow-up).

Braccio interventista:

Il regime nel braccio interventista sarà individualizzato e costruito secondo Xpert/MTB Ultra e risulta dal sequenziamento mirato del genoma. Il regime sarà sviluppato utilizzando i farmaci della tabella sottostante (nuova classificazione dell'OMS). La durata del trattamento sarà conforme alle linee guida del programma nazionale per la tubercolosi (NTP), ovvero pazienti che sono stati esposti a farmaci di seconda linea per> 1 mese in precedenza, pazienti che richiedono la sostituzione di un farmaco chiave (ad esempio bedaquilina, linezolid o levofloxacina) , quelli con un'emoglobina < 8 g/dl, o pazienti con tubercolosi extrapolmonare complicata (meningite, ossea e tubercolosi addominale complicata), riceveranno il regime più lungo (18-20 mesi con alcuni farmaci come bedaquilina e linezolid prescritti per ~ 6 mesi) mentre tutti gli altri pazienti riceveranno il regime più breve raccomandato da NTP (9-11 mesi con alcuni farmaci, come bedaquilina (6 mesi) e linezolid (2 mesi), utilizzati per una durata più breve).

Nota: le linee guida SA per la gestione della MDR-TB sono attualmente finalizzate ma potrebbero cambiare leggermente o nel tempo; il nostro studio adotterà la decisione finale dell'NTP per quanto riguarda la selezione/indicazioni per il regime di lungo corso rispetto a quello breve e la rispettiva durata del trattamento.

Raggruppamento OMS Gruppo A: Includere tutti e tre i farmaci (a meno che non possano essere utilizzati) - Bedaquilina, Linezolid, Levofloxacina Gruppo B: Aggiungere entrambi i farmaci (a meno che non possano essere utilizzati) - Clofazimina, Cicloserina/ Terizidone Gruppo C: Aggiungere per completare il regime e quando i medicinali del Gruppo A e B non possono essere utilizzati - PZA, Delaminid, Etambutolo, Imipenem-cilastina/ Meropenem, Amikacina/ Streptomicina, Isoniazide ad alto dosaggio, Etionamide/ Protionamide, p-aminosalicilico, Terizidone

Braccio convenzionale:

Il trattamento nel braccio convenzionale sarà conforme alle raccomandazioni del programma nazionale per la tubercolosi. Saranno inclusi i pazienti in regime di breve e lungo corso.

Regime convenzionale per la MDR-TB dell'adulto secondo le linee guida del Dipartimento della Salute SA sul trattamento della MDR:

DROGHE:

Bedaquilina (Bdq) 6 mesi Dose giornaliera Linezolid (Lzd) Solo 2 mesi Giornalmente Levofloxacina Giornalmente Clofazimina Giornalmente PZA Giornalmente Etambutolo Giornalmente Dose elevata INH Giornalmente

Il braccio convenzionale è adottato dall'NTP. Eventuali modifiche da parte dell'NTP allo standard di cura verranno rispecchiate nel braccio convenzionale.

Endpoint dello studio:

• Endpoint primario: fattibilità e impatto del sequenziamento del genoma mirato per avviare più o uguale a cinque farmaci efficaci per la tubercolosi entro 14 giorni dalla diagnosi (ora legale fenotipica standard di riferimento). La fattibilità è un endpoint co-primario.

• Endpoint secondari di efficacia:

  • tasso di esito favorevole (tempo specifico 6, 12, 18, 24 mesi dopo l'inizio del trattamento)
  • tasso specifico di tempo di fallimento del trattamento
  • tassi di conversione della cultura specifici del tempo
  • tasso di recidiva specifico nel tempo (inclusi i 6 e 12 mesi di follow-up)
  • tassi specifici nel tempo di amplificazione della resistenza
  • tassi di eventi avversi
  • efficacia dei costi

Calcolo delle dimensioni del campione:

Stimiamo che la percentuale di pazienti che ricevono un trattamento efficace (almeno 5 farmaci iniziati entro 14 giorni) sarà ~47% e ~82% rispettivamente nei bracci convenzionali e di intervento (arrotondati in modo conservativo al 50% e all'80%; vedere Tabella 4 di seguito per una lettura riassuntiva che rappresenta calcoli dettagliati specifici del farmaco basati sui dati pubblicati da diversi studi seminali (1-5)). La terapia individualizzata nel braccio di intervento, basata su letture di sequenziamento appropriate e la disponibilità di letture di sensibilità per etambutolo e pirazinamide ridurranno notevolmente i farmaci inefficaci e consentiranno di utilizzare alternative efficaci.

Sulla base delle ipotesi delineate nella Tabella 5, una dimensione del campione di 100 pazienti ci consentirà di rilevare una differenza del 30% nell'outcome primario tra i bracci assumendo una confidenza del 95% e una potenza dell'80%, considerando una perdita del 10% al follow-up percentuale e un'indennità aggiuntiva dell'1% per l'analisi ad interim (eseguita dopo il reclutamento di 50 pazienti). Riteniamo che una differenza del 30% sia ciò che sarebbe necessario per essere clinicamente significativo in termini di risultato relativo all'investimento delle risorse. Abbiamo progettato uno studio multistadio e i calcoli della dimensione del campione per le fasi per determinare il tasso di esito favorevole a sei mesi, il tasso di conversione della coltura a sei mesi e il tasso di esito favorevole a dodici mesi sono mostrati nella Tabella 5.

Durata della prova:

Entrambi i bracci recluteranno 1:1 con una durata del trattamento di 9-11 mesi (o 18-20 mesi), indipendentemente dal braccio a cui il partecipante può essere assegnato. Il follow-up avrà una durata totale di 12 mesi per entrambi i bracci dopo il completamento del trattamento.

Considerazioni etiche e gestionali:

(i) Il consenso informato sarà ottenuto da tutti i pazienti. Il modulo di consenso sarà tradotto nelle lingue locali pertinenti e gli interpreti messi a disposizione ove necessario. I dati saranno mantenuti riservati e protetti da password, con tutti gli identificatori personali rimossi dalle informazioni relative alla ricerca. Ai pazienti verrà data la possibilità di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento. Le pazienti in gravidanza non saranno arruolate. Non ci saranno pregiudizi di genere durante lo svolgimento dello studio. Questo studio non discriminerà le persone con infezione da HIV e recluterà sia le persone con infezione da HIV che quelle non infette. I partecipanti con infezione da HIV di nuova diagnosi inizieranno il trattamento con ARV utilizzando nevirapina o una combinazione di lopinavir / ritonavir con altri due NRTI (per compatibilità con bedaquilina). I partecipanti con infezione da HIV già in regime di trattamento ARV alternativo verranno modificati al regime sopra menzionato.

(v) Partecipanti il ​​​​cui trattamento MDR-TB ha fallito: nel braccio convenzionale, la gestione del trattamento MDR-TB fallito sarà conforme alle linee guida NTP (con la guida dei comitati provinciali e nazionali). Nel braccio interventistico, i partecipanti in cui il trattamento ha fallito verranno indirizzati all'NTP e presentati ai comitati provinciali e nazionali con raccomandazioni basate sul modello DST esteso.

(vi) Gestione dei casi di recidiva e reinfezione in entrambi i bracci di trattamento: come per i casi con fallimento del trattamento.

Assicurazione per infortuni legati alla ricerca:

Fornito dalla No-Fault Insurance dell'Università di Città del Capo