治疗结核病的试验：痰液测序指导的个体化治疗对耐药结核病结局的影响 (T3-RCT)

试用目的：

目标 1：进行一项随机对照试验，以确定与当前的计划护理标准（Hain MDRTBplus/sl 和辅助表型药物敏感性测试）相比，基于痰液的靶向测序对检测二线结核病药物耐药性的影响告知耐多药结核病的治疗。

子目标 1.1：确定两组（靶向测序与 LPA 和表型检测）。

子目标 1.2：确定特定时间的治疗相关结果（6、12 和 18-20 个月的有利结果率）、耐药率的放大（药物数量）以及胸片疾病评分的 6 个月变化在两组中。

子目标 1.3：确定同一两组患者中少数异种耐药细菌种群的流行情况以及这些种群在治疗过程中的变化。

目标 2：与基于培养的表型药物敏感性测试相比，比较当前可用的耐药测序流程的诊断准确性、灵敏度、特异性和预测值。

目标 3：比较上述诊断方法的可行性、准确性、周转时间和成本影响。

患者人群：

这项多阶段研究的第 1 阶段将招募 100 名患者（只有在第 1 阶段研究中达到主要结果时才会进行第 2 和第 3 阶段）。 将从两个研究招募地点招募年龄 > 18 岁且患有新诊断的耐利福平肺结核的患者。 感染 HIV 和未感染 HIV 的患者都有资格参与。

来自开普敦市结核病诊所和结核病专科医院（在与患者讨论后）的工作人员将在每个地点将新诊断的利福平耐药病例转诊给研究人员。 一旦主治结核病医生披露了患者的诊断结果，研究小组将在开始治疗后与患者会面。 研究人员将根据以下标准筛选有资格参与研究的潜在参与者：

纳入标准：

受试者必须满足以下所有纳入标准才能参与：

• 新诊断的培养和/或 Xpert/MTB 超阳性肺结核
• 使用 GeneXpert 检测到利福平耐药性
• 在所有与试验相关的程序之前提供书面知情同意书
• 18 岁及以上的男性或女性。
• 抗结核治疗少于或等于 7 天的患者。
• 接受更短和更长耐多药结核病治疗方案的患者将符合条件。

排除标准：

如果受试者符合以下任何条件，将被排除在参与之外：

• 由于旅行限制、吸毒或酗酒或其他原因，研究者认为受试者不太可能应付定期访问试验场所。
• 目前正在接受耐多药结核病治疗并完成了 7 天的治疗。
• 任何具有临床意义的预先存在的医疗条件的参与者，研究者认为，患者参与研究可能会显着恶化
• Karnofsky 分数 < 50 的任何受试者。
• 在试验开始前 8 周内参加过其他临床研究，其中使用了可能影响当前试验结果的研究药物。
• 怀孕、哺乳（并且不愿意停止）或计划在停止治疗后 6 个月内怀孕的参与者。
• 任何预先存在的实验室异常，研究者认为这将使参与者处于危险之中（参见异常等级的详细协议）。

在入组和随机化之前，必须满足所有纳入标准且无排除标准。 每当调查员有理由怀疑可能存在健康问题（结核病除外）时，只有在与医学监督员讨论病例后才应考虑参与。

试验设计：

将进行一项开放标签实用概念验证随机对照试验。

这将是一个包含三个阶段的多臂多阶段 (MAMS) 试验。 我们目前有资金完成第一阶段，但如果实现主要成果，将通过 MRC AMR EMU (PI= K Dheda) 提供更多资金。

第 1 阶段主要结果测量：每组 (n=100) 在利福平耐药结核病诊断后 14 天内开始接受 ≥ 5 种可能有效药物治疗的患者比例。

第 2 阶段主要结果测量：每组的 6 个月不良结果率（n=230，包括第 1 阶段患者）。

第 3 阶段主要结果测量：治疗结束（12 个月或 18-20 个月，取决于所使用的方案）每组不良结果率（n=280，包括第 2 阶段患者）

登记的参与者将按 1:1（开放标签）随机分配接受经验性标准治疗（9-11 个月或有时 18-20 个月的常规治疗方案）或耐多药结核病的个体化干预方案。

根据南非卫生部耐多药治疗政策指南，常规组的治疗持续时间为 9-11 个月或 18-20 个月，治疗期间每月对痰培养（和涂片显微镜检查）进行评估（随访期间每月 6 次）。 在介入性手臂痰培养（和涂片显微镜检查）中，还将在治疗期间每月评估一次（在后续阶段每月评估 6 次）。

介入臂：

介入组的治疗方案将根据 Xpert/MTB Ultra 进行个体化和构建，并根据靶向基因组测序得出结果。 该方案将使用下表中的药物（WHO 新分类）制定。 治疗持续时间将根据国家结核病规划 (NTP) 指南，即之前接触二线药物超过 1 个月的患者，需要替代关键药物（即贝达喹啉、利奈唑胺或左氧氟沙星）的患者, 血红蛋白 < 8g/dl 或复杂肺外结核（脑膜炎、骨骼和复杂腹部结核）的患者，将接受更长的疗程（18-20 个月，一些药物如 bedaquiline 和 linezolid 被开具用于 ~ 6 个月），而所有其他患者将接受 NTP 推荐的较短疗程（9-11 个月，一些药物，如贝达喹啉（6 个月）和利奈唑胺（2 个月），使用时间较短）。

注意：SA 管理耐多药结核病的指南目前已经定稿，但可能会随着时间的推移而略有变化；我们的研究将采纳 NTP 关于长疗程与短疗程方案的选择/适应症及其各自治疗持续时间的最终决定。

世卫组织 A 组：包括所有三种药物（除非它们不能使用） - 贝达喹啉、利奈唑胺、左氧氟沙星 B 组：添加两种药物（除非它们不能使用） - 氯法齐明、环丝氨酸/特立齐酮 C 组：添加以完成方案当不能使用 A 组和 B 组药物时 - PZA、Delaminid、乙胺丁醇、亚胺培南-西拉斯汀/美罗培南、阿米卡星/链霉素、大剂量异烟肼、乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、特立齐酮

常规臂：

常规组的治疗将根据国家结核病计划的建议进行。 将包括接受短期和长期疗程方案的患者。

根据南澳卫生部关于耐多药治疗的政策指南，成人耐多药结核病的常规治疗方案：

药物：

贝达喹啉 (Bdq) 6 个月每日一次 利奈唑胺 (Lzd) 仅 2 个月每日一次 左氧氟沙星每日一次 氯法齐明每日一次 PZA 每日一次 乙胺丁醇每日一次 高剂量 INH 每日一次

常规臂是从 NTP 中采用的。 NTP 对护理标准的任何更改都将反映在常规组中。

研究终点：

• 主要终点：靶向基因组测序在诊断后 14 天内启动超过或等于五种有效 TB 药物的可行性和影响（参考标准表型药敏试验）。 可行性是共同的主要终点。

• 次要疗效终点：

  • 良好的结果率（治疗开始后特定时间的 6、12、18、24 个月）
  • 特定时间的治疗失败率
  • 特定时间的文化转化率
  • 特定时间的复发率（包括 6 个月和 12 个月的随访）
  • 特定时间的电阻放大率
  • 不良事件发生率
  • 成本效益

样本量计算：

我们估计接受有效治疗（至少 5 种药物在 14 天内开始使用）的患者比例在常规和干预组中分别为 ~47% 和 ~82%（保守地四舍五入为 50% 和 80%；见表下面的 4 是一个摘要读数，表示根据几项开创性研究 (1-5) 的已发布数据进行的详细药物特定计算。 基于适当的测序读数以及乙胺丁醇和吡嗪酰胺的药敏读数的可用性，干预组的个体化治疗将大大减少无效药物并允许使用有效的替代品。

根据表 5 中概述的假设，假设 95% 的置信度和 80% 的功效（考虑到 10% 的失访），100 名患者的样本量将使我们能够检测到两组之间的主要结果有 30% 的差异率，以及额外 1% 的中期分析津贴（在招募 50 名患者后进行）。 我们认为 30% 的差异是在相对于资源投资的结果方面具有临床意义所需的差异。 我们设计了一个多阶段试验和各阶段的样本量计算，以确定六个月的有利结果率、六个月的培养转化率和十二个月的有利结果率，如表 5 所示。

试用期：

双臂将以 1:1 的比例招募，治疗持续时间为 9-11 个月（或 18-20 个月），无论参与者可能被分配到哪个臂。 治疗完成后，双臂的随访总持续时间为 12 个月。

道德和管理方面的考虑：

(i) 将获得所有患者的知情同意。 同意书将被翻译成相关的当地语言，并在必要时提供口译员。 数据将保密并受密码保护，并从研究相关信息中删除所有个人标识符。 患者可以随时选择退出研究。 怀孕的患者将不会被招募。 在研究进行期间不会有性别偏见。 本研究不会歧视 HIV 感染者，同时招募 HIV 感染者和未感染者。 新诊断的 HIV 感染参与者将开始使用奈韦拉平或洛匹那韦/利托那韦与其他两种 NRTI（与贝达喹啉相容）的组合进行 ARV 治疗。 已经接受替代 ARV 治疗方案的 HIV 感染参与者将改为上述方案。

(v) 耐多药结核病治疗失败的参与者：在常规组中，耐多药结核病治疗失败的管理将按照 NTP 指南（在省和国家委员会的指导下）进行。 在干预组中，治疗失败的参与者将被转介给 NTP，并在省和国家委员会上提出基于扩展 DST 模式的建议。

(vi) 任一治疗组中复发和再感染病例的处理：根据治疗失败的病例。

研究相关伤害保险：

由开普敦大学的无过错保险提供