Test om tuberculose te behandelen: impact van door sputumsequencing geleide geïndividualiseerde therapie op de resultaten bij resistente tuberculose (T3-RCT)

Proefdoelen:

Doel 1: Een gerandomiseerde gecontroleerde studie uitvoeren om de impact te bepalen van op sputum gebaseerde gerichte sequencing bij het detecteren van resistentie tegen tweedelijns tbc-geneesmiddelen in vergelijking met de huidige programmatische zorgstandaard (Hain MDRTBplus/sl en aanvullende fenotypische gevoeligheidstesten voor geneesmiddelen) wanneer gebruikt informeren over de behandeling van MDR-tbc.

Subdoel 1.1: Vaststellen van het percentage patiënten (in de controlegroep en de conventionele groep) dat ≥ 5 waarschijnlijk werkzame geneesmiddelen kreeg binnen 14 dagen na de diagnose rifampicineresistente tuberculose (de huidige WHO-richtlijn) in de twee groepen (targeted sequencing versus LPA en fenotypische testen).

Subdoel 1.2: Vaststellen van tijdspecifieke behandelingsgerelateerde uitkomsten (gunstige uitkomstpercentages na 6, 12 en 18-20 maanden), versterking van geneesmiddelresistentiepercentages (aantal geneesmiddelen) en verandering na zes maanden in ziektescores op thoraxfoto's in de twee groepen.

Subdoel 1.3: Het bepalen van de prevalentie van heteroresistente minderheidsbacteriënpopulaties bij patiënten in dezelfde twee groepen en de verandering in deze populaties tijdens de behandeling.

Doel 2: Vergelijken van momenteel beschikbare geneesmiddelresistente sequencing-pijplijnen voor diagnostische nauwkeurigheid, gevoeligheid, specificiteit en voorspellende waarde in vergelijking met op kweek gebaseerde fenotypische geneesmiddelgevoeligheidstesten.

Doel 3: De haalbaarheid, nauwkeurigheid, doorlooptijd en kostenimplicaties van de bovengenoemde diagnostische benaderingen vergelijken.

Patiëntenpopulatie:

Fase 1 van deze meerfasenstudie zal 100 patiënten rekruteren (fase 2 en 3 zullen alleen worden uitgevoerd als het primaire resultaat is bereikt in de fase 1-studie). Patiënten ouder dan 18 jaar met nieuw gediagnosticeerde pulmonale rifampicine-resistente tuberculose zullen worden gerekruteerd uit de twee onderzoekslocaties. Zowel HIV-geïnfecteerde als niet-geïnfecteerde patiënten komen in aanmerking voor deelname.

Onderzoekspersoneel zal nieuw gediagnosticeerde, rifampicine-resistente gevallen doorverwijzen door het personeel van de tbc-klinieken in de stad Kaapstad en tbc-specifieke ziekenhuizen (na overleg met de patiënten) op elke locatie. Zodra de diagnose van de patiënt bekend is gemaakt door de behandelend tbc-arts, zal het onderzoeksteam de patiënt ontmoeten nadat de behandeling is gestart. Het onderzoekspersoneel zal de potentiële deelnemers screenen op geschiktheid voor deelname aan het onderzoek volgens de volgende criteria:

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan ALLE volgende inclusiecriteria voldoen om deel te nemen:

• Nieuw gediagnosticeerde kweek en/of Xpert/MTB Ultrapositieve longtuberculose
• Rifampicineresistentie gedetecteerd met GeneXpert
• Zorg voor schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan alle procesgerelateerde procedures
• Man of vrouw van 18 jaar en ouder.
• Patiënten die minder dan of gelijk zijn aan 7 dagen tbc-behandeling.
• Patiënten die zowel het kortere als het langere MDR-tbc-regime krijgen, komen in aanmerking.

Uitsluitingscriteria:

Onderwerpen worden uitgesloten van deelname als ze voldoen aan EEN van de volgende criteria:

• Een proefpersoon die naar de mening van de onderzoeker waarschijnlijk niet zal omgaan met regelmatige bezoeken aan de onderzoekslocatie vanwege reisbeperkingen, drugs- of alcoholmisbruik of andere redenen.
• Momenteel onder MDR-tbc-behandeling en 7 dagen behandeling voltooid.
• Elke deelnemer met een klinisch significante reeds bestaande medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, aanzienlijk kan verslechteren door de deelname van de patiënt aan het onderzoek
• Elk onderwerp met een Karnofsky-score < 50.
• Deelgenomen hebben aan andere klinische onderzoeken binnen 8 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek waarbij onderzoeksmiddelen werden gebruikt die mogelijk van invloed kunnen zijn op het huidige resultaat van het onderzoek.
• Deelnemer die zwanger is, borstvoeding geeft (en niet bereid is te stoppen) of van plan is om binnen 6 maanden na stopzetting van de behandeling zwanger te worden.
• Elke reeds bestaande laboratoriumafwijking die naar de mening van de onderzoeker de deelnemer in gevaar brengt (zie gedetailleerd protocol voor graad van afwijking).

Voorafgaand aan inschrijving en randomisatie moet aan alle criteria voor opname en geen uitsluiting zijn voldaan. Wanneer de onderzoeker reden heeft om te vermoeden dat er mogelijk sprake is van een gezondheidsprobleem (anders dan tbc), mag deelname alleen worden overwogen na overleg met de medische monitor.

Proefopzet:

Er zal een open-label pragmatische proof of concept gerandomiseerde gecontroleerde studie worden uitgevoerd.

Dit wordt een multi-arm multi-staged (MAMS) trial met drie fasen. We hebben momenteel financiering om fase 1 te voltooien, maar verdere financiering zal beschikbaar worden gesteld via de MRC AMR EMU (PI= K Dheda) als de primaire resultaten worden bereikt.

Primaire uitkomstmaat stadium 1: Percentage patiënten die gestart zijn met een behandeling met ≥5 waarschijnlijk werkzame geneesmiddelen binnen 14 dagen na de diagnose van rifampicine-resistente tuberculose in elke groep (n=100).

Primaire uitkomstmaat stadium 2: ongunstige uitkomstpercentages na zes maanden in elke groep (n=230 inclusief patiënten in stadium 1).

Primaire uitkomstmaat stadium 3: einde van de behandeling (12 of 18-20 maanden, afhankelijk van het gebruikte regime) percentage ongunstige uitkomsten in elke groep (n=280 inclusief patiënten in stadium 2)

Ingeschreven deelnemers worden 1:1 gerandomiseerd (open-label) om ofwel de empirische zorgstandaard (9-11 maanden of soms het conventionele behandelingsregime van 18-20 maanden) ofwel het geïndividualiseerde interventionele regime voor MDR-tbc te krijgen.

De behandelingsduur in de conventionele arm is 9-11 maanden, of 18-20 maanden, op basis van de beleidsrichtlijnen van het SA Department of Health Policy voor de behandeling van MDR, waarbij sputumkweek (en uitstrijkmicroscopie) maandelijks wordt geëvalueerd tijdens de behandelingsperiode ( en 6 maandelijks tijdens de follow-up periode). In de interventie-arm zal ook sputumkweek (en uitstrijkmicroscopie) gedurende de behandelperiode maandelijks (en 6 maandelijks tijdens de nazorg) worden geëvalueerd.

Interventionele arm:

Het regime in de interventionele arm zal worden geïndividualiseerd en geconstrueerd in overeenstemming met de Xpert/MTB Ultra, en is het resultaat van gerichte genoomsequencing. Het regime zal worden ontwikkeld met behulp van medicijnen uit de onderstaande tabel (nieuwe WHO-classificatie). De duur van de behandeling zal in overeenstemming zijn met de richtlijnen van het National TB Program (NTP), d.w.z. patiënten die eerder > 1 maand zijn blootgesteld aan tweedelijnsgeneesmiddelen, patiënten die vervanging van een belangrijk geneesmiddel nodig hebben (d.w.z. bedaquiline, linezolid of levofloxacine). patiënten met een hemoglobinegehalte van < 8g/dl, of patiënten met gecompliceerde extrapulmonale tuberculose (meningitis, bot- en gecompliceerde abdominale tuberculose), zullen het langere regime krijgen (18-20 maanden waarbij sommige medicijnen zoals bedaquiline en linezolid worden voorgeschreven voor ~ 6 maanden), terwijl alle andere patiënten het door NTP aanbevolen kortere regime krijgen (9-11 maanden met sommige medicijnen, zoals bedaquiline (6 maanden) en linezolid (2 maanden), die voor een kortere duur worden gebruikt).

Opmerking: de SA-richtlijnen voor het beheer van MDR-tbc zijn momenteel afgerond, maar kunnen enigszins of in de loop van de tijd veranderen; onze studie zal de definitieve beslissing van het NTP overnemen met betrekking tot selectie/indicaties voor het lange vs. korte kuurregime en hun respectievelijke behandelingsduur.

WGO Groepering Groep A: Neem alle drie de medicijnen op (tenzij ze niet kunnen worden gebruikt) - Bedaquiline, Linezolid, Levofloxacine Groep B: Voeg beide medicijnen toe (tenzij ze niet kunnen worden gebruikt) - Clofazimine, Cycloserine/ Terizidon Groep C: Toevoegen om het regime te voltooien en wanneer geneesmiddelen uit groep A en B niet kunnen worden gebruikt - PZA, delaminid, ethambutol, imipenem-cilastine/meropenem, amikacine/streptomycine, hoge dosis isoniazide, ethionamide/prothionamide, p-aminosalicylzuur, terizidon

conventioneel wapen:

De behandeling in de conventionele arm zal in overeenstemming zijn met de aanbevelingen van het nationale tbc-programma. Patiënten met een kort en lang kuurregime zullen worden opgenomen.

Conventioneel regime voor volwassen MDR-tbc volgens de SA Department of Health Policy Guidelines on the treatment of MDR:

DRUGS:

Bedaquiline (Bdq) 6 maanden Dagelijkse dosering Linezolid (Lzd) Alleen 2 maanden Dagelijks Levofloxacine Dagelijks Clofazimine Dagelijks PZA Dagelijks Ethambutol Dagelijks Hoge dosis INH Dagelijks

De conventionele arm is overgenomen uit het NTP. Eventuele wijzigingen door het NTP in de zorgstandaard zullen worden weerspiegeld in de conventionele arm.

Studie eindpunten:

• Primair eindpunt: haalbaarheid en impact van gerichte genoomsequencing om binnen 14 dagen na diagnose meer dan of gelijk aan vijf effectieve tbc-geneesmiddelen te starten (referentiestandaard fenotypische zomertijd). Haalbaarheid is een co-primair eindpunt.

• Secundaire werkzaamheidseindpunten:

  • gunstig uitkomstpercentage (tijdspecifiek 6, 12, 18, 24 maanden na aanvang van de behandeling)
  • tijdspecifiek percentage falen van de behandeling
  • tijdspecifieke cultuurconversiepercentages
  • tijdsspecifiek terugvalpercentage (inclusief de 6 en 12 maanden follow-up)
  • tijdspecifieke snelheden van weerstandsversterking
  • tarieven voor bijwerkingen
  • kosten efficiëntie

Berekeningen van de steekproefomvang:

We schatten dat het percentage patiënten dat een effectieve behandeling krijgt (minstens 5 geneesmiddelen begonnen binnen 14 dagen) respectievelijk ~47% en ~82% zal zijn in de conventionele en interventiearmen (conservatief afgerond op 50% en 80%; zie tabel 4 hieronder voor een samenvattende uitlezing die gedetailleerde geneesmiddelspecifieke berekeningen weergeeft op basis van gepubliceerde gegevens van verschillende baanbrekende onderzoeken (1-5)). Geïndividualiseerde therapie in de interventie-arm, gebaseerd op geschikte sequencing-uitlezingen, en de beschikbaarheid van gevoeligheidsuitlezingen voor ethambutol en pyrazinamide zullen ineffectieve geneesmiddelen aanzienlijk verminderen en het gebruik van effectieve alternatieven mogelijk maken.

Op basis van de aannames die in Tabel 5 worden uiteengezet, stelt een steekproef van 100 patiënten ons in staat om een ​​verschil van 30% in de primaire uitkomst tussen de armen te detecteren, uitgaande van 95% betrouwbaarheid en 80% power, rekening houdend met een verlies voor follow-up van 10% tarief, en een toeslag van 1% voor tussentijdse analyse (uitgevoerd nadat 50 patiënten zijn geworven). We zijn van mening dat een verschil van 30% nodig is om klinisch betekenisvol te zijn in termen van resultaat ten opzichte van de investering in middelen. We hebben een proef met meerdere fasen ontworpen en de berekeningen van de steekproefomvang voor de stadia om het gunstige uitkomstpercentage na zes maanden, het conversiepercentage na zes maanden en het gunstige uitkomstpercentage na twaalf maanden te bepalen, worden weergegeven in tabel 5.

Proefduur:

Beide armen rekruteren 1:1 met een behandelingsduur van 9-11 maanden (of 18-20 maanden), ongeacht de arm waaraan de deelnemer wordt toegewezen. De follow-up duurt in totaal 12 maanden voor beide armen na voltooiing van de behandeling.

Ethische en managementoverwegingen:

(i) Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle patiënten. Het toestemmingsformulier wordt vertaald in de relevante lokale talen en waar nodig worden tolken beschikbaar gesteld. Gegevens worden vertrouwelijk behandeld en met een wachtwoord beveiligd, waarbij alle persoonlijke identificatiegegevens worden verwijderd uit onderzoeksgerelateerde informatie. De patiënten krijgen de mogelijkheid om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek. Zwangere patiënten worden niet ingeschreven. Tijdens de uitvoering van het onderzoek zal er geen sprake zijn van gendervooroordelen. Deze studie discrimineert niet met HIV geïnfecteerde personen en zal zowel HIV-geïnfecteerde als niet-geïnfecteerde personen rekruteren. Nieuw gediagnosticeerde HIV-geïnfecteerde deelnemers zullen worden gestart met ARV-behandeling met nevirapine of een combinatie van lopinavir/ritonavir met twee andere NRTI's (voor compatibiliteit met bedaquiline). HIV-geïnfecteerde deelnemers die al alternatieve ARV-behandelingsregimes volgen, zullen worden gewijzigd in het bovengenoemde regime.

(v) Deelnemers van wie de MDR-tbc-behandeling is mislukt: In de conventionele arm zal het beheer van de mislukte MDR-tbc-behandeling plaatsvinden volgens de NTP-richtlijnen (onder begeleiding van de provinciale en nationale commissies). In de interventionele arm worden deelnemers bij wie de behandeling heeft gefaald, doorverwezen naar het NTP en gepresenteerd aan de provinciale en nationale commissies met aanbevelingen op basis van het verlengde DST-patroon.

(vi) Beheer van gevallen van terugval en herinfectie in beide behandelingsarmen: zoals bij gevallen met falende behandeling.

Verzekering voor onderzoeksgerelateerde verwondingen:

Aangeboden door de No-Fault Insurance van de University of Cape Town