Teszt a tuberkulózis kezelésére: A köpetszekvenálás által irányított, személyre szabott terápia hatása a gyógyszerrezisztens tuberkulózis eredményeire (T3-RCT)

A próba céljai:

1. cél: Randomizált, kontrollált vizsgálat elvégzése a köpet alapú célzott szekvenálás hatásának meghatározására a második vonalbeli TB-gyógyszerekkel szembeni rezisztencia kimutatásában a jelenlegi programozott gondozási standardhoz (Hain MDRTBplus/sl és kiegészítő fenotípusos gyógyszerérzékenységi teszt) képest, ha használják. tájékoztatni az MDR-TB kezeléséről.

1.1. részcél: Meghatározni azon betegek arányát (a kontroll és a hagyományos csoportban), akiket a rifampicinrezisztens tuberkulózis diagnosztizálását követő 14 napon belül legalább 5 valószínűleg hatásos gyógyszerrel kezeltek (a jelenlegi WHO-irányelv) a két csoportban (célzott szekvenálás versus LPA ill. fenotípusos vizsgálat).

1.2. részcél: Meghatározni az időspecifikus kezeléssel összefüggő kimeneteleket (6, 12 és 18-20 hónapos kedvező kimenetelek), a gyógyszerrezisztencia-arányok (gyógyszerek száma) erősítését, valamint a mellkas-röntgen betegségpontszámának 6 hónapos változását. a két csoportban.

1.3. részcél: Meghatározni a kisebbségi heterorezisztens baktériumpopulációk prevalenciáját az azonos két csoportba tartozó betegekben, valamint ezen populációk változását a kezelés során.

2. cél: Összehasonlítani a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerrezisztens szekvenálási csővezetékeket a diagnosztikai pontosság, érzékenység, specificitás és prediktív érték tekintetében a tenyészeten alapuló fenotípusos gyógyszerérzékenységi tesztekkel összehasonlítva.

3. cél: Összehasonlítani a fent említett diagnosztikai megközelítések megvalósíthatóságát, pontosságát, átfutási idejét és költségvonzatait.

Betegpopuláció:

Ennek a többlépcsős vizsgálatnak az 1. szakasza 100 beteget vesz fel (a 2. és 3. szakaszt csak akkor hajtják végre, ha az 1. szakaszban az elsődleges eredményt elérték). Az újonnan diagnosztizált pulmonalis rifampicin-rezisztens tuberkulózisban szenvedő 18 év feletti betegeket a két vizsgálati toborzóhelyről veszik fel. HIV-fertőzött és nem fertőzött betegek is részt vehetnek.

Az újonnan diagnosztizált, rifampicin-rezisztens eseteket a Fokváros városi TB-klinikái és a TB-specifikus kórházak munkatársai (a betegekkel folytatott megbeszélés után) minden helyszínen továbbítják a vizsgálati személyzetnek. Miután a kezelő TB orvos nyilvánosságra hozta a beteg diagnózisát, a vizsgálati csoport találkozik a pácienssel a kezelés megkezdése után. A vizsgálati személyzet a következő kritériumok szerint szűri a potenciális résztvevőket a vizsgálatban való részvételre való jogosultság szempontjából:

Bevételi kritériumok:

A részvételhez az alanyoknak meg kell felelniük az ÖSSZES alábbi felvételi feltételnek:

• Újonnan diagnosztizált tenyészet és/vagy Xpert/MTB Ultra pozitív pulmonalis TB
• Rifampicin rezisztencia kimutatása GeneXpert segítségével
• Adjon írásos beleegyező nyilatkozatot minden vizsgálattal kapcsolatos eljárás előtt
• Férfi vagy nő 18 éves vagy idősebb.
• 7 napnál rövidebb ideig TB-kezelésben részesülő betegek.
• A rövidebb és hosszabb MDR-TB kezelésben részesülő betegek is jogosultak lesznek.

Kizárási kritériumok:

Az alanyok kizárásra kerülnek a részvételből, ha az alábbi kritériumok BÁRMELYIKÉRE megfelelnek:

• Olyan alany, aki a vizsgáló véleménye szerint valószínűleg nem tud megbirkózni a vizsgálat helyszínének rendszeres látogatásával akár utazási korlátok, akár kábítószer- vagy alkoholfogyasztás, vagy egyéb ok miatt.
• Jelenleg MDR-TB kezelés alatt áll, és 7 napos kezelés alatt áll.
• Bármely résztvevő, akinek klinikailag jelentős már meglévő egészségügyi állapota van, amelyet a vizsgáló véleménye szerint jelentősen ronthat a beteg vizsgálatban való részvétele
• Bármely tantárgy, amelynek Karnofsky pontszáma < 50.
• Részt vett más klinikai vizsgálatokban a vizsgálat megkezdése előtt 8 héten belül, ahol olyan vizsgálati szereket használtak, amelyek potenciálisan befolyásolhatják a jelenlegi vizsgálati eredményt.
• Olyan résztvevő, aki terhes, szoptat (és nem hajlandó abbahagyni), vagy gyermeket tervez a kezelés befejezését követő 6 hónapon belül.
• Bármilyen már meglévő laboratóriumi eltérés, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyezteti a résztvevőt (lásd a részletes protokollt a rendellenesség fokozatairól).

A beiratkozás és a véletlenszerű besorolás előtt minden felvételi és kizárási kritériumnak teljesülnie kell. Ha a vizsgálónak oka van gyanítani, hogy egészségügyi probléma állhat fenn (a TBC-n kívül), a részvételt csak az eset orvosi megfigyelővel való megbeszélése után szabad fontolóra venni.

Próba tervezés:

Nyílt elrendezésű, pragmatikus koncepciót bizonyító randomizált, kontrollált vizsgálatot fognak végezni.

Ez egy többkaros, többlépcsős (MAMS) próba lesz, három szakaszból. Jelenleg van finanszírozásunk az 1. szakasz befejezéséhez, de további finanszírozást teszünk elérhetővé az MRC AMR EMU-n (PI= K Dheda) keresztül, ha az elsődleges eredményeket elérjük.

1. stádiumú elsődleges eredménymérő: Azon betegek aránya, akiknél a rifampicinrezisztens tuberkulózis diagnosztizálását követő 14 napon belül ≥5 valószínűleg hatásos gyógyszerrel kezdték a kezelést minden csoportban (n=100).

2. stádiumú elsődleges kimeneti mérőszám: Hat hónapos kedvezőtlen kimenetelű arány minden csoportban (n=230, beleértve az 1. stádiumú betegeket is).

3. stádiumú elsődleges kimenetel: a kezelés befejezése (12 vagy 18-20 hónap az alkalmazott sémától függően) kedvezőtlen kimenetelű minden csoportban (n=280, beleértve a 2. stádiumú betegeket is)

A beiratkozott résztvevőket 1:1 arányban randomizálják (nyílt elrendezésben), hogy megkapják az empirikus standard ellátást (9-11 hónapos vagy néha a 18-20 hónapos hagyományos kezelési rend), vagy az MDR-TB egyénre szabott beavatkozási rendjét.

A kezelés időtartama a hagyományos karban 9-11 hónap, vagy 18-20 hónap, az SA Department of Health Policy Guidelines in MDR kezelésével, a köpetkultúra (és kenetmikroszkópia) értékelése havonta történik a kezelés időtartama alatt ( és 6 havonta a követési időszakban). Az intervenciós karban a köpettenyészetet (és kenetmikroszkópiát) szintén havonta értékelik a kezelési időszak alatt (és 6 havonta a követési szakaszban).

Beavatkozó kar:

Az intervenciós karon a kezelési rend egyénre szabott és az Xpert/MTB Ultra-val összhangban kerül kialakításra, és célzott genomszekvenálás eredménye. A kezelési rendet az alábbi táblázatban szereplő gyógyszerek felhasználásával dolgozzák ki (új WHO-osztályozás). A kezelés időtartama összhangban lesz a Nemzeti TBC-program (NTP) irányelveivel, azaz olyan betegek esetében, akik több mint 1 hónapja korábban másodvonalbeli gyógyszerekkel voltak kitéve, illetve olyan betegeknél, akiknél kulcsfontosságú gyógyszer (pl. bedaquilin, linezolid vagy levofloxacin) pótlására van szükség. 8 g/dl alatti hemoglobinnal rendelkezők, vagy szövődményes extrapulmonalis tbc-ben (meningitis, csont- és szövődményes hasi tbc) szenvedő betegek a hosszabb kezelési rendet kapják (18-20 hónapig, néhány gyógyszerrel, mint a bedaquilin és a linezolid) 6 hónapig), míg az összes többi beteg az NTP által javasolt rövidebb kezelést kapja (9-11 hónap, néhány gyógyszerrel, mint a bedaquilin (6 hónap) és a linezolid (2 hónap), rövidebb ideig alkalmazva).

Megjegyzés: Az MDR-TB kezelésére vonatkozó SA irányelvek jelenleg véglegesítettek, de kismértékben vagy idővel változhatnak; tanulmányunk elfogadja az NTP végső döntését a hosszú vs. rövid kezelési rend kiválasztására/javallataira és a kezelés időtartamára vonatkozóan.

A WHO csoportosítása A csoport: tartalmazza mindhárom gyógyszert (kivéve, ha nem használhatók) - Bedaquiline, Linezolid, Levofloxacin B csoport: Adja hozzá mindkét gyógyszert (kivéve, ha nem használhatók) - Clofazimine, Cycloserine/Terizidone C csoport: Add hozzá a kezelési rend befejezéséhez és amikor az A és B csoportba tartozó gyógyszerek nem használhatók - PZA, Delaminid, Etambutol, Imipenem-cilastin/meropenem, Amikacin/Streptomycin, Nagy dózisú izoniazid, Ethionamid/Prothionamid, p-aminoszalicilsav, Terizidone

Hagyományos kar:

A hagyományos karon végzett kezelés összhangban lesz a Nemzeti TBC-program ajánlásaival. A rövid és hosszú kúra alatt álló betegeket is bevonjuk.

Hagyományos kezelési rend felnőttkori MDR-TB esetén az SA Egészségügyi Politikai Iránymutatásai szerint az MDR kezeléséről:

Kábítószer:

Bedaquilin (Bdq) 6 hónap Napi adagolás Linezolid (Lzd) Csak 2 hónapig Napi Levofloxacin Napi Klofazimin Napi PZA Napi Ethambutol Napi Nagy dózisú INH Napi

A hagyományos kar az NTP-ből származik. Az NTP által az ellátás színvonalán végrehajtott bármilyen változtatás tükröződik a hagyományos karon.

A vizsgálat végpontjai:

• Elsődleges végpont: a célzott genomszekvenálás megvalósíthatósága és hatása ötnél több hatékony TB-gyógyszer elindításához a diagnózist követő 14 napon belül (referencia standard fenotípusos DST). A megvalósíthatóság egy másik elsődleges végpont.

• Másodlagos hatékonysági végpontok:

  • kedvező kimenetelű (idő-specifikus 6, 12, 18, 24 hónappal a kezelés megkezdése után)
  • a kezelés sikertelenségének időspecifikus aránya
  • időspecifikus kultúra konverziós arányok
  • időspecifikus visszaesési arány (beleértve a 6 és 12 hónapos követést)
  • az ellenállás-erősítés időspecifikus sebessége
  • nemkívánatos események aránya
  • költséghatékonyság

Mintaméret számítások:

Becsléseink szerint a hatékony kezelésben részesülő betegek aránya (legalább 5 gyógyszer 14 napon belül megkezdve) ~47%, illetve ~82% lesz a hagyományos és az intervenciós karon (konzervatív módon 50%-ra és 80%-ra kerekítve; lásd a táblázatot). Az alábbi 4. ábrán egy összefoglaló olvasható, amely részletes gyógyszerspecifikus számításokat mutat be, számos alapvető tanulmányból származó publikált adatok alapján (1-5). A megfelelő szekvenálási adatokon alapuló, személyre szabott terápia az intervenciós karban, valamint az etambutolra és pirazinamidra vonatkozó érzékenységi kijelzések elérhetősége nagymértékben csökkenti a hatástalan gyógyszerek számát, és lehetővé teszi hatékony alternatívák alkalmazását.

Az 5. táblázatban vázolt feltételezések alapján a 100 betegből álló minta lehetővé teszi, hogy 30%-os különbséget észleljünk az elsődleges kimenetelben a karok között 95%-os megbízhatóságot és 80%-os erőt feltételezve, figyelembe véve a követés 10%-os veszteségét. arány, és további 1%-os juttatás az időközi elemzéshez (50 beteg felvétele után). Úgy érezzük, hogy 30%-os különbségre lenne szükség ahhoz, hogy klinikailag jelentőségteljes legyen az erőforrás-befektetéshez viszonyított eredmény szempontjából. Többlépcsős kísérletet terveztünk, és a szakaszokra vonatkozó mintanagyság-számításokat a hat hónapos kedvező kimenetel és a hat hónapos tenyészet konverziós rátája, valamint a tizenkét hónapos kedvező kimenetel arányának meghatározására az 5. táblázat mutatja.

Próba időtartama:

Mindkét ág 1:1 arányban toboroz, a kezelés időtartama 9-11 hónap (vagy 18-20 hónap), függetlenül attól, hogy a résztvevő melyik ághoz tartozik. Az utánkövetés a kezelés befejezése után összesen 12 hónapig tart mindkét karon.

Etikai és menedzsment megfontolások:

(i) Minden betegtől tájékozott beleegyezést kell kérni. A hozzájárulási űrlapot lefordítják a megfelelő helyi nyelvekre, és szükség esetén tolmácsot biztosítanak. Az adatokat bizalmasan és jelszóval védjük, a kutatással kapcsolatos információkból minden személyes azonosítót eltávolítunk. A betegeknek lehetőségük lesz bármikor kilépni a vizsgálatból. Terhes betegek nem kerülnek felvételre. A vizsgálat lefolytatása során nem lesz nemi elfogultság. Ez a tanulmány nem tesz megkülönböztetést a HIV-fertőzött személyekkel szemben, és HIV-fertőzött és nem fertőzött személyeket egyaránt toboroz. Az újonnan diagnosztizált HIV-fertőzött résztvevők ARV-kezelést nevirapin vagy lopinavir/ritonavir kombinációval kezdik meg két másik NRTI-vel (a bedaquilinnel való kompatibilitás érdekében). Azok a HIV-fertőzött résztvevők, akik már alternatív ARV kezelési rendet kapnak, a fent említett sémára változnak.

(v) Azok a résztvevők, akiknek MDR-TB-kezelése sikertelen volt: A hagyományos ágon a sikertelen MDR-TB-kezelés kezelése az NTP-irányelvek szerint történik (a tartományi és nemzeti bizottságok iránymutatásával). Az intervenciós ágban azokat a résztvevőket, akiknél a kezelés sikertelen volt, az NTP-hez irányítják, és a tartományi és nemzeti bizottságok elé terjesztik a kiterjesztett DST mintán alapuló ajánlásokkal.

(vi) Relapszusok és újrafertőződések kezelése bármelyik kezelési karban: A kezelés sikertelensége esetén.

Biztosítás kutatással összefüggő sérülésekre:

A Fokvárosi Egyetem Hibamentességi Biztosítása biztosítja