Test för att behandla TB: Inverkan av sputumsekvensstyrd individuell terapi på resultat vid läkemedelsresistent tuberkulos (T3-RCT)

Försökets mål:

Syfte 1: Att genomföra en randomiserad kontrollerad studie för att fastställa effekten av sputumbaserad riktad sekvensering för att upptäcka resistens mot andra linjens TB-läkemedel jämfört med den nuvarande programmatiska vårdstandarden (Hain MDRTBplus/sl och tilläggsfenotypisk läkemedelskänslighetstestning) när den används att informera om behandling för MDR-TB.

Delmål 1.1: Att bestämma andelen patienter (i kontroll- och konventionella grupper) placerade på ≥ 5 sannolikt effektiva läkemedel inom 14 dagar efter rifampicinresistent tuberkulosdiagnos (den nuvarande WHO-riktlinjen) i de två grupperna (riktad sekvensering kontra LPA och LPA) fenotypiska tester).

Delmål 1.2: Att bestämma tidsspecifika behandlingsrelaterade utfall (gynnsamma utfallsfrekvenser för 6, 12 och 18-20 månader), förstärkning av resistensfrekvensen för läkemedel (antal läkemedel) och 6-månaders förändring av röntgenundersökningar av lungröntgen i de två grupperna.

Delmål 1.3: Att fastställa prevalensen av minoritetsheteroresistenta bakteriepopulationer hos patienter i samma två grupper och förändringen i dessa populationer under behandlingsförloppet.

Syfte 2: Att jämföra för närvarande tillgängliga läkemedelsresistenta sekvenseringspipelines för diagnostisk noggrannhet, känslighet, specificitet och prediktivt värde jämfört med kulturbaserade fenotypiska läkemedelskänslighetstestning.

Mål 3: Att jämföra genomförbarheten, noggrannheten, handläggningstiden och kostnadskonsekvenserna av de ovan nämnda diagnostiska metoderna.

Patientpopulation:

Steg 1 av denna flerstegsstudie kommer att rekrytera 100 patienter (steg 2 och 3 kommer endast att genomföras om det primära resultatet har uppnåtts i steg 1-studien). Patienter i åldern > 18 år med nydiagnostiserad pulmonell rifampicinresistent tuberkulos kommer att rekryteras från de två rekryteringsställena för studien. Både HIV-infekterade och icke-infekterade patienter kommer att vara berättigade till deltagande.

Studiepersonal kommer att hänvisas till nydiagnostiserade, rifampicinresistenta fall av personalen från City of Cape Town TB-kliniker och TB-specifika sjukhus (efter en diskussion med patienterna) på varje plats. När patientens diagnos har avslöjats av den behandlande TB-läkaren kommer studieteamet att träffa patienten efter att de har påbörjat behandlingen. Studiepersonalen kommer att undersöka de potentiella deltagarna för att få delta i studien enligt följande kriterier:

Inklusionskriterier:

Ämnen måste uppfylla ALLA följande inkluderingskriterier för att delta:

• Nydiagnostiserad kultur och/eller Xpert/MTB Ultrapositiv lung-TB
• Rifampicinresistens upptäckt med GeneXpert
• Ge skriftligt informerat samtycke före alla rättegångsrelaterade procedurer
• Man eller kvinna i åldern 18 år och äldre.
• Patienter på tuberkulosbehandling i mindre än eller lika med 7 dagar.
• Patienter som får både den kortare och längre MDR-TB-kuren kommer att vara berättigade.

Exklusions kriterier:

Ämnen kommer att uteslutas från deltagande om de uppfyller NÅGOT av följande kriterier:

• En försöksperson som enligt utredarens uppfattning sannolikt inte kommer att klara av regelbundna besök på prövningsplatsen, vare sig på grund av resebegränsningar, drog- eller alkoholmissbruk eller annan anledning.
• För närvarande på MDR-TB-behandling och avslutat 7 dagars behandling.
• Varje deltagare med ett kliniskt signifikant redan existerande medicinskt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan förvärras avsevärt av patientens deltagande i studien
• Vilket ämne som helst med Karnofsky-poäng < 50.
• Efter att ha deltagit i andra kliniska studier inom 8 veckor före prövningens start där prövningsmedel användes som potentiellt kan påverka det aktuella prövningsresultatet.
• Deltagare som är gravid, ammar (och inte är villig att sluta) eller planerar att bli gravid inom 6 månader efter avslutad behandling.
• Alla befintliga laboratorieavvikelser, som enligt utredarens åsikt kommer att utsätta deltagaren i riskzonen (se detaljerat protokoll för grad av abnormitet).

Alla kriterier för inkludering och inga uteslutningar måste uppfyllas före registrering och randomisering. Närhelst utredaren har anledning att misstänka att det kan finnas ett hälsoproblem (annat än TB), bör deltagande endast övervägas efter att ha diskuterat ärendet med den medicinska övervakaren.

Testdesign:

En öppen pragmatisk proof of concept randomiserad kontrollerad studie kommer att genomföras.

Detta kommer att vara en multi-arm multi-stage (MAMS)-försök med tre steg. Vi har finansiering för att för närvarande slutföra steg 1, men ytterligare finansiering kommer att göras tillgänglig genom MRC AMR EMU (PI= K Dheda) om de primära resultaten uppnås.

Primärt utfallsmått i steg 1: Andel patienter som påbörjats med behandling med ≥5 sannolikt effektiva läkemedel inom 14 dagar efter rifampicinresistent tuberkulosdiagnos i varje grupp (n=100).

Steg 2 primärt utfallsmått: Sex månaders ogynnsamma utfallsfrekvenser i varje grupp (n=230 inklusive steg 1-patienter).

Primärt utfallsmått i steg 3: Behandlingsslut (12 eller 18-20 månader beroende på vilken behandlingsregim som används) ogynnsam resultatfrekvens i varje grupp (n=280 inklusive patienter i stadium 2)

Inskrivna deltagare kommer att randomiseras 1:1 (öppen etikett) för att få antingen den empiriska standardbehandlingen (9-11 månader eller ibland 18-20 månaders konventionell behandling) eller den individualiserade interventionsregimen för MDR-TB.

Behandlingslängden i den konventionella armen kommer att vara 9-11 månader, eller 18-20 månader, baserat på SA Department of Health Policy Guidelines för behandling av MDR, med sputumodling (och utstryksmikroskopi) som utvärderas varje månad under behandlingsperioden ( och 6 månader under uppföljningsperioden). I den interventionella armen kommer sputumodling (och utstryksmikroskopi) också att utvärderas månadsvis under behandlingsperioden (och 6 månader under uppföljningsfasen).

Interventionsarm:

Regimen i interventionsarmen kommer att individualiseras och konstrueras i enlighet med Xpert/MTB Ultra, och är resultatet av riktad genomsekvensering. Regimen kommer att utvecklas med hjälp av läkemedel från tabellen nedan (ny WHO-klassificering). Behandlingstiden kommer att överensstämma med riktlinjerna för det nationella TB-programmet (NTP), dvs. patienter som har exponerats för andrahandsläkemedel i >1 månad tidigare, patienter som behöver ersätta ett nyckelläkemedel (t.ex. bedaquilin, linezolid eller levofloxacin) , de med ett hemoglobin på < 8g/dl, eller patienter med komplicerad extrapulmonell TB (meningit, skelett och komplicerad buken TB), kommer att få den längre behandlingen (18-20 månader med vissa mediciner som bedaquilin och linezolid som ordineras för ~ 6 månader) medan alla andra patienter kommer att få den NTP-rekommenderade kortare kuren (9-11 månader med vissa mediciner, som bedaquilin (6 månader) och linezolid (2 månader), som används under kortare varaktighet).

Obs: SA-riktlinjerna för hantering av MDR-TB är för närvarande slutförda men kan ändras något eller med tiden; vår studie kommer att anta det slutliga beslutet från NTP med avseende på urval/indikationer för den långa eller korta kuren och deras respektive behandlingslängd.

WHO:s grupp A: Inkludera alla tre medicinerna (såvida de inte kan användas) - Bedaquilin, Linezolid, Levofloxacin Grupp B: Lägg till båda läkemedlen (såvida de inte kan användas) - Klofazimin, cykloserin/terizidon Grupp C: Lägg till för att slutföra behandlingen och när läkemedel från grupp A och B inte kan användas - PZA, Delaminid, Etambutol, Imipenem-cilastin/ Meropenem, Amikacin/ Streptomycin, Högdos Isoniazid, Ethionamide/ Prothionamide, p-aminosalicylsyra, Terizidon

Konventionell arm:

Behandling i den konventionella armen kommer att ske i enlighet med det nationella TB-programmets rekommendationer. Patienter på kort och lång kur kommer att inkluderas.

Konventionell regim för MDR-TB hos vuxna enligt SA Department of Health Policy Guidelines för behandling av MDR:

LÄKEMEDEL:

Bedaquilin (Bdq) 6 månader Daglig dosering Linezolid (Lzd) Endast 2 månader Daglig Levofloxacin Daglig Clofazimin Daglig PZA Daglig Etambutol Daglig Hög dos INH Daglig

Den konventionella armen är antagen från NTP. Eventuella förändringar av NTP till standarden för vård kommer att återspeglas i den konventionella armen.

Studiens slutpunkter:

• Primär slutpunkt: genomförbarhet och effekt av riktad genomsekvensering för att initiera mer än eller lika med fem effektiva TB-läkemedel inom 14 dagar efter diagnos (referensstandard fenotypisk sommartid). Genomförbarhet är en co-primär slutpunkt.

• Sekundära effektmått:

  • gynnsamt resultat (tidsspecifik 6, 12, 18, 24 månader efter behandlingsstart)
  • tidsspecifik frekvens av behandlingsmisslyckande
  • tidsspecifika kulturomvandlingsfrekvenser
  • tidsspecifik återfallsfrekvens (inklusive 6 och 12 månaders uppföljning)
  • tidsspecifika hastigheter för resistansförstärkning
  • antalet biverkningar
  • kostnadseffektivitet

Exempelstorleksberäkningar:

Vi uppskattar att andelen patienter som får effektiv behandling (minst 5 läkemedel påbörjade inom 14 dagar) kommer att vara ~47 % och ~82 % i den konventionella respektive interventionsarmen (avrundat konservativt till 50 % och 80 %; se tabell 4 nedan för en sammanfattande avläsning som representerar detaljerade läkemedelsspecifika beräkningar baserade på publicerade data från flera seminalstudier(1-5)). Individuell behandling i interventionsarmen, baserad på lämpliga sekvenseringsavläsningar, och tillgången på känslighetsavläsningar för etambutol och pyrazinamid kommer att kraftigt minska ineffektiva läkemedel och möjliggöra användning av effektiva alternativ.

Baserat på antagandena som beskrivs i tabell 5 kommer en urvalsstorlek på 100 patienter att göra det möjligt för oss att upptäcka en 30 % skillnad i det primära resultatet mellan armarna under antagande av 95 % konfidens och 80 % kraft, med tanke på en 10 % förlust vid uppföljning sats och ytterligare 1 % ersättning för interimsanalys (utförs efter att 50 patienter har rekryterats). Vi anser att en skillnad på 30 % är vad som skulle krävas för att vara kliniskt meningsfullt när det gäller utfall i förhållande till resursinvesteringar. Vi har utformat ett flerstegsförsök och provstorleksberäkningarna för stadierna för att bestämma sex månaders gynnsamt resultat, och sex månaders kulturomvandlingsfrekvens och tolv månaders gynnsamt resultat visas i Tabell 5.

Provets varaktighet:

Båda armarna kommer att rekrytera 1:1 med behandlingstiden 9-11 månader (eller 18-20 månader), oavsett vilken arm deltagaren kan tilldelas. Uppföljningen kommer att vara en total varaktighet på 12 månader för båda armarna efter avslutad behandling.

Etiska och ledningsöverväganden:

(i) Informerat samtycke kommer att erhållas från alla patienter. Samtyckesformuläret kommer att översättas till relevanta lokala språk och tolkar görs tillgängliga vid behov. Data kommer att hållas konfidentiella och lösenordsskyddade, med alla personliga identifierare borttagna från forskningsrelaterad information. Patienterna kommer att ges möjlighet att dra sig ur studien när som helst. Gravida patienter kommer inte att registreras. Det kommer inte att finnas några könsfördomar under genomförandet av studien. Denna studie kommer inte att diskriminera HIV-infekterade personer och kommer att rekrytera både HIV-infekterade och oinfekterade personer. Nydiagnostiserade HIV-infekterade deltagare kommer att påbörjas med ARV-behandling med antingen nevirapin eller en kombination av lopinavir/ritonavir med två andra NRTI (för kompatibilitet med bedaquilin). HIV-infekterade deltagare som redan är på alternativa ARV-behandlingsregimer kommer att ändras till ovan nämnda regim.

(v) Deltagare vars MDR-TB-behandling har misslyckats: I den konventionella delen kommer hanteringen av misslyckad MDR-TB-behandling att ske enligt NTP:s riktlinjer (med vägledning från de provinsiella och nationella kommittéerna). I interventionsarmen kommer deltagare där behandlingen har misslyckats att hänvisas till NTP och presenteras vid de provinsiella och nationella kommittéerna med rekommendationer baserade på det utökade sommarmönstret.

(vi) Hantering av fall av återfall och återinfektion i båda behandlingsarmarna: Enligt fall med behandlingsmisslyckande.

Försäkring för forskningsrelaterade skador:

Tillhandahålls av University of Cape Towns No-Fault Insurance