Test til behandling af TB: Indvirkning af sputum-sekventerings-guidet individualiseret terapi på resultater i lægemiddelresistent tuberkulose (T3-RCT)

Forsøgsmål:

Formål 1: At udføre et randomiseret kontrolleret forsøg for at bestemme virkningen af ​​sputum-baseret målrettet sekventering ved påvisning af resistens over for andenlinje-TB-lægemidler sammenlignet med den nuværende programmatiske standard for pleje (Hain MDRTBplus/sl og supplerende fænotypisk lægemiddelfølsomhedstest) når det anvendes at informere om behandling for MDR-TB.

Delmål 1.1: At bestemme andelen af ​​patienter (i kontrol- og konventionelle grupper) placeret på ≥ 5 sandsynligt effektive lægemidler inden for 14 dage efter rifampicin-resistent tuberkulosediagnose (den nuværende WHO-retningslinje) i de to grupper (målrettet sekventering versus LPA og fænotypisk test).

Delmål 1.2: At bestemme tidsspecifikke behandlingsrelaterede udfald (6, 12 og 18-20 måneders gunstige udfaldsrater), forstærkning af lægemiddelresistensrater (antal lægemidler) og 6-måneders ændring i thorax røntgenbilleder. i de to grupper.

Delmål 1.3: At bestemme prævalensen af ​​minoritets hetero-resistente bakteriepopulationer hos patienter i de samme to grupper og ændringen i disse populationer under behandlingsforløbet.

Mål 2: At sammenligne aktuelt tilgængelige lægemiddelresistente sekventeringspipelines for diagnostisk nøjagtighed, sensitivitet, specificitet og prædiktiv værdi sammenlignet med kulturbaseret fænotypisk lægemiddelfølsomhedstest.

Mål 3: At sammenligne gennemførligheden, nøjagtigheden, gennemløbstiden og omkostningsimplikationerne af de ovennævnte diagnostiske tilgange.

Patientpopulation:

Trin 1 af denne flertrinsundersøgelse vil rekruttere 100 patienter (stadie 2 og 3 vil kun blive gennemført, hvis det primære resultat er opnået i fase 1-studiet). Patienter i alderen > 18 år med nyligt diagnosticeret pulmonal rifampicin-resistent tuberkulose vil blive rekrutteret fra de to undersøgelsesrekrutteringssteder. Både HIV-smittede og ikke-inficerede patienter vil være berettiget til deltagelse.

Undersøgelsespersonale vil blive henvist til nydiagnosticerede rifampicin-resistente tilfælde af personalet fra City of Cape Town TB-klinikker og TB-specifikke hospitaler (efter en diskussion med patienterne) på hvert sted. Når patientens diagnose er blevet afsløret af den behandlende TB-læge, vil undersøgelsesholdet møde patienten, efter at de er påbegyndt behandlingen. Undersøgelsespersonalet vil screene de potentielle deltagere for berettigelse til at deltage i undersøgelsen i henhold til følgende kriterier:

Inklusionskriterier:

Emner skal opfylde ALLE følgende inklusionskriterier for at deltage:

• Nydiagnosticeret kultur og/eller Xpert/MTB Ultrapositiv lunge-TB
• Rifampicinresistens påvist ved hjælp af GeneXpert
• Giv skriftligt informeret samtykke forud for alle forsøgsrelaterede procedurer
• Mand eller kvinde på 18 år og ældre.
• Patienter i TB-behandling i mindre end eller lig med 7 dage.
• Patienter, der får både den kortere og længere MDR-TB-kur vil være kvalificerede.

Ekskluderingskriterier:

Emner vil blive udelukket fra deltagelse, hvis de opfylder NOGEN af følgende kriterier:

• En forsøgsperson, som efter efterforskerens mening usandsynligt vil klare regelmæssige besøg på forsøgsstedet, enten på grund af rejsebegrænsninger, stof- eller alkoholmisbrug eller andre årsager.
• I øjeblikket i MDR-TB-behandling og gennemført 7 dages behandling.
• Enhver deltager med en klinisk signifikant allerede eksisterende medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening kan blive væsentligt forværret af patientens deltagelse i undersøgelsen
• Ethvert emne med en Karnofsky-score < 50.
• Efter at have deltaget i andre kliniske undersøgelser inden for 8 uger før forsøgets start, hvor der blev brugt forsøgsmidler, som potentielt kan påvirke det nuværende forsøgsresultat.
• Deltager, der er gravid, ammer (og ikke er villig til at stoppe), eller planlægger at blive gravid inden for 6 måneder efter behandlingens ophør.
• Enhver allerede eksisterende laboratorieabnormitet, som efter investigators mening vil bringe deltageren i fare (se detaljeret protokol for grad af abnormitet).

Alle inklusions- og ingen eksklusionskriterier skal være opfyldt før tilmelding og randomisering. Når investigator har grund til at formode, at der kan være et helbredsproblem (andre end TB), bør deltagelse først overvejes efter at have drøftet sagen med den medicinske monitor.

Prøvedesign:

Et åbent pragmatisk proof of concept randomiseret kontrolleret forsøg vil blive gennemført.

Dette vil være et multi-arm multi-stage (MAMS) forsøg med tre trin. Vi har midler til i øjeblikket at gennemføre fase 1, men yderligere finansiering vil blive stillet til rådighed gennem MRC AMR EMU (PI= K Dheda), hvis de primære resultater opnås.

Trin 1 primært resultatmål: Andel af patienter påbegyndt i behandling med ≥5 sandsynligt effektive lægemidler inden for 14 dage efter rifampicinresistent tuberkulosediagnose i hver gruppe (n=100).

Trin 2 primært resultatmål: Seks måneders ugunstige udfaldsrater i hver gruppe (n=230 inklusive trin 1 patienter).

Trin 3 primært resultatmål: Afslutning af behandling (12 eller 18-20 måneder afhængigt af det anvendte regime) ugunstige udfaldsrate i hver gruppe (n=280 inklusive trin 2 patienter)

Tilmeldte deltagere vil blive randomiseret 1:1 (åbent) for at modtage enten den empiriske standardbehandling (9-11 måneder eller nogle gange 18-20 måneders konventionel behandlingsregime) eller det individualiserede interventionsregime for MDR-TB.

Behandlingsvarigheden i den konventionelle arm vil være 9-11 måneder eller 18-20 måneder baseret på SA Department of Health Policy Guidelines for behandling af MDR, hvor sputumkultur (og smearmikroskopi) evalueres månedligt i behandlingsperioden ( og 6 månedligt i opfølgningsperioden). I den interventionelle arm vil sputumkultur (og smearmikroskopi) også blive evalueret månedligt i behandlingsperioden (og 6 månedligt i opfølgningsfasen).

Interventionsarm:

Kurset i interventionsarmen vil blive individualiseret og konstrueret i overensstemmelse med Xpert/MTB Ultra og er resultatet af målrettet genomsekventering. Kurset vil blive udviklet ved hjælp af lægemidler fra nedenstående tabel (ny WHO-klassificering). Behandlingsvarigheden vil være i overensstemmelse med retningslinjerne for det nationale TB-program (NTP), dvs. patienter, der har været eksponeret for andenlinjemedicin i >1 måned tidligere, patienter, der har behov for substitution af et nøglelægemiddel (dvs. bedaquilin, linezolid eller levofloxacin) , dem med et hæmoglobin på < 8g/dl eller patienter med kompliceret ekstrapulmonal tuberkulose (meningitis, knogler og kompliceret abdominal tuberkulose), vil modtage den længere behandling (18-20 måneder med nogle lægemidler som bedaquilin og linezolid ordineret til ~ 6 måneder), mens alle andre patienter vil modtage den NTP anbefalede kortere kur (9-11 måneder med nogle lægemidler, såsom bedaquilin (6 måneder) og linezolid (2 måneder), der anvendes i kortere varighed).

Bemærk: SA-retningslinjerne for håndtering af MDR-TB er i øjeblikket færdiggjort, men kan ændre sig lidt eller over tid; vores undersøgelse vil vedtage den endelige beslutning fra NTP med hensyn til udvælgelse/indikationer for den lange vs. korte kur og deres respektive behandlingsvarighed.

WHO-gruppe A: Inkluder alle tre lægemidler (medmindre de ikke kan bruges) - Bedaquilin, Linezolid, Levofloxacin Gruppe B: Tilsæt begge lægemidler (medmindre de ikke kan bruges) - Clofazimin, cycloserin/terizidon Gruppe C: Tilføj for at fuldføre kuren og når medicin fra gruppe A og B ikke kan anvendes - PZA, Delaminid, Ethambutol, Imipenem-cilastin/ Meropenem, Amikacin/ Streptomycin, Højdosis Isoniazid, Ethionamid/ Prothionamid, p-aminosalicylsyre, Terizidon

Konventionel arm:

Behandling i den konventionelle arm vil være i overensstemmelse med det nationale TB-programs anbefalinger. Patienter på kort og lang kur vil blive inkluderet.

Konventionelt regime for MDR-TB hos voksne i henhold til SA Department of Health Policy Guidelines for behandling af MDR:

stoffer:

Bedaquilin (Bdq) 6 måneder Daglig dosering Linezolid (Lzd) Kun 2 måneder Daglig Levofloxacin Daglig Clofazimin Daglig PZA Daglig Ethambutol Daglig Høj dosis INH Daglig

Den konventionelle arm er overtaget fra NTP. Eventuelle ændringer af NTP til standarden for pleje vil blive afspejlet i den konventionelle arm.

Undersøgelsens endepunkter:

• Primært endepunkt: gennemførlighed og virkning af målrettet genomsekventering for at initiere mere end eller lig med fem effektive TB-lægemidler inden for 14 dage efter diagnosen (referencestandard fænotypisk DST). Gennemførlighed er et co-primært endepunkt.

• Sekundære effektmål:

  • gunstigt resultat (tidsspecifik 6, 12, 18, 24 måneder efter behandlingsstart)
  • tidsspecifik frekvens af behandlingssvigt
  • tidsspecifikke kulturomregningsrater
  • tidsspecifik tilbagefaldsrate (inklusive 6 og 12 måneders opfølgning)
  • tidsspecifikke hastigheder af modstandsforstærkning
  • rater for uønskede hændelser
  • omkostningseffektivitet

Prøvestørrelsesberegninger:

Vi estimerer, at andelen af ​​patienter, der modtager effektiv behandling (mindst 5 lægemidler startet inden for 14 dage) vil være ~47% og ~82% i henholdsvis den konventionelle og interventionsarme (afrundet konservativt til 50% og 80%; se tabel 4 nedenfor for en sammenfattende udlæsning, der repræsenterer detaljerede lægemiddelspecifikke beregninger baseret på publicerede data fra adskillige sædvanlige undersøgelser(1-5)). Individuel behandling i interventionsarmen, baseret på passende sekventeringsaflæsninger og tilgængeligheden af ​​modtagelighedsudlæsninger for ethambutol og pyrazinamid vil i høj grad reducere ineffektive lægemidler og tillade brug af effektive alternativer.

Baseret på antagelserne skitseret i tabel 5, vil en stikprøvestørrelse på 100 patienter give os mulighed for at opdage en 30 % forskel i det primære resultat mellem armene under forudsætning af 95 % konfidens og 80 % styrke, i betragtning af et tab på 10 % til opfølgning sats, og yderligere 1 % godtgørelse til interimanalyse (udført efter 50 patienter er rekrutteret). Vi føler, at en forskel på 30 % er, hvad der kræves for at være klinisk meningsfuldt med hensyn til resultat i forhold til ressourceinvestering. Vi har designet et flertrins-forsøg, og prøvestørrelsesberegningerne for stadierne for at bestemme seks måneders gunstige udfaldsrate, seks måneders dyrkningskonverteringsrate og tolv måneders gunstige udfaldsrate er vist i tabel 5.

Prøvevarighed:

Begge arme vil rekruttere 1:1 med behandlingens varighed på 9-11 måneder (eller 18-20 måneder), uanset hvilken arm deltageren måtte blive tilknyttet. Opfølgningen vil have en samlet varighed på 12 måneder for begge arme efter endt behandling.

Etiske og ledelsesmæssige overvejelser:

(i) Informeret samtykke vil blive indhentet fra alle patienter. Samtykkeformularen vil blive oversat til de relevante lokale sprog, og tolke stilles til rådighed, hvor det er nødvendigt. Data vil blive holdt fortrolige og adgangskodebeskyttede, med alle personlige identifikatorer fjernet fra forskningsrelaterede oplysninger. Patienterne vil til enhver tid få mulighed for at trække sig fra undersøgelsen. Gravide patienter vil ikke blive indskrevet. Der vil ikke være nogen kønsbias under gennemførelsen af ​​undersøgelsen. Denne undersøgelse vil ikke diskriminere mod HIV-smittede personer og vil rekruttere både HIV-smittede og ikke-inficerede personer. Nydiagnosticerede HIV-inficerede deltagere vil blive påbegyndt på ARV-behandling med enten nevirapin eller en lopinavir/ritonavir-kombination med to andre NRTI'er (for kompatibilitet med bedaquilin). HIV-smittede deltagere, der allerede er på alternative ARV-behandlingsregimer, vil blive ændret til ovennævnte regime.

(v) Deltagere, hvis MDR-TB-behandling har slået fejl: I den konventionelle del vil håndteringen af ​​mislykket MDR-TB-behandling være i overensstemmelse med NTP-retningslinjerne (med vejledning fra de provinsielle og nationale udvalg). I den interventionelle arm vil deltagere, hvor behandlingen har fejlet, blive henvist til NTP og præsenteret for de provinsielle og nationale udvalg med anbefalinger baseret på det udvidede sommertidsmønster.

(vi) Håndtering af tilfælde af tilbagefald og geninfektion i begge behandlingsarme: Som i tilfælde med behandlingssvigt.

Forsikring for forskningsrelaterede skader:

Leveret af University of Cape Towns No-Fault Insurance