Prueba para tratar la TB: impacto de la terapia individualizada guiada por secuenciación de esputo en los resultados de la tuberculosis resistente a los medicamentos (T3-RCT)

Objetivos del ensayo:

Objetivo 1: realizar un ensayo controlado aleatorizado para determinar el impacto de la secuenciación dirigida basada en el esputo en la detección de la resistencia a los medicamentos antituberculosos de segunda línea en comparación con el estándar de atención programático actual (Hain MDRTBplus/sl y la prueba de susceptibilidad fenotípica a los medicamentos adjunta) cuando se usa para informar sobre el tratamiento de la TB-MDR.

Sub-objetivo 1.1: Determinar la proporción de pacientes (en los grupos de control y convencional) tratados con ≥ 5 medicamentos probablemente efectivos dentro de los 14 días posteriores al diagnóstico de tuberculosis resistente a la rifampicina (la directriz actual de la OMS) en los dos grupos (secuenciación dirigida versus LPA y pruebas fenotípicas).

Sub-objetivo 1.2: Determinar los resultados relacionados con el tratamiento en un tiempo específico (tasas de resultados favorables a los 6, 12 y 18 a 20 meses), la amplificación de las tasas de resistencia a los medicamentos (número de medicamentos) y el cambio a los 6 meses en las puntuaciones de enfermedad de la radiografía de tórax en los dos grupos.

Subobjetivo 1.3: Determinar la prevalencia de poblaciones bacterianas heterorresistentes minoritarias en pacientes de los mismos dos grupos y el cambio en estas poblaciones durante el transcurso del tratamiento.

Objetivo 2: Comparar los canales de secuenciación resistentes a los medicamentos actualmente disponibles para la precisión diagnóstica, la sensibilidad, la especificidad y el valor predictivo en comparación con las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos fenotípicas basadas en cultivos.

Objetivo 3: Comparar la viabilidad, la precisión, el tiempo de respuesta y las implicaciones económicas de los enfoques de diagnóstico mencionados anteriormente.

Poblacion de pacientes:

La etapa 1 de este estudio de múltiples etapas reclutará a 100 pacientes (las etapas 2 y 3 solo se llevarán a cabo si se logró el resultado primario en el estudio de la etapa 1). Los pacientes mayores de 18 años con tuberculosis pulmonar resistente a la rifampicina recientemente diagnosticada serán reclutados de los dos sitios de reclutamiento del estudio. Tanto los pacientes infectados por el VIH como los no infectados serán elegibles para participar.

El personal del estudio será remitido a los casos resistentes a la rifampicina recién diagnosticados por el personal de las Clínicas de TB de Ciudad del Cabo y los hospitales específicos de TB (después de una discusión con los pacientes) en cada sitio. Una vez que el médico tratante de la TB haya revelado el diagnóstico del paciente, el equipo del estudio se reunirá con el paciente después de haber comenzado el tratamiento. El personal del estudio evaluará a los posibles participantes para determinar su elegibilidad para participar en el estudio de acuerdo con los siguientes criterios:

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir TODOS los siguientes criterios de inclusión para participar:

• Cultivo de nuevo diagnóstico y/o Xpert/MTB TB pulmonar ultrapositiva
• Resistencia a la rifampicina detectada usando GeneXpert
• Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo.
• Hombre o mujer mayor de 18 años.
• Pacientes en tratamiento de TB por menos o igual a 7 días.
• Serán elegibles los pacientes que reciban el régimen más corto y más largo para la TB-MDR.

Criterio de exclusión:

Los sujetos serán excluidos de la participación si cumplen CUALQUIERA de los siguientes criterios:

• Un sujeto que, en opinión del investigador, es poco probable que pueda hacer frente a las visitas periódicas al lugar del ensayo, ya sea por limitaciones de viaje, abuso de drogas o alcohol, u otra razón.
• Actualmente en tratamiento de TB-MDR y completó 7 días de tratamiento.
• Cualquier participante con una condición médica preexistente clínicamente significativa que, en opinión del investigador, puede empeorar significativamente con la participación del paciente en el estudio.
• Cualquier sujeto con una puntuación de Karnofsky < 50.
• Haber participado en otros estudios clínicos dentro de las 8 semanas anteriores al inicio del ensayo donde se usaron agentes en investigación que pueden afectar potencialmente el resultado del ensayo actual.
• Participante que está embarazada, amamantando (y no desea dejar de hacerlo) o que planea concebir un hijo dentro de los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento.
• Cualquier anormalidad de laboratorio preexistente, que en opinión del investigador pondrá en riesgo al participante (consulte el protocolo detallado para el grado de anormalidad).

Todos los criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión deben cumplirse antes de la inscripción y la aleatorización. Siempre que el investigador tenga motivos para sospechar que puede haber un problema de salud (que no sea TB), solo debe considerar la participación después de discutir el caso con el monitor médico.

Diseño de prueba:

Se llevará a cabo un ensayo controlado aleatorizado de prueba de concepto pragmático de etiqueta abierta.

Este será un ensayo de múltiples brazos y múltiples etapas (MAMS) con tres etapas. Tenemos fondos para completar actualmente la etapa 1, pero se pondrán a disposición más fondos a través de MRC AMR EMU (PI = K Dheda) si se logran los resultados primarios.

Medida de resultado primaria de la etapa 1: proporción de pacientes que iniciaron el tratamiento con ≥5 medicamentos probablemente efectivos dentro de los 14 días posteriores al diagnóstico de tuberculosis resistente a la rifampicina en cada grupo (n = 100).

Medida de resultado primaria de la etapa 2: tasas de resultados desfavorables a los seis meses en cada grupo (n = 230 incluidos los pacientes de la etapa 1).

Medida de resultado primaria de la etapa 3: Tasa de resultado desfavorable al final del tratamiento (12 o 18 a 20 meses según el régimen utilizado) en cada grupo (n = 280 incluidos los pacientes de la etapa 2)

Los participantes inscritos serán aleatorizados 1:1 (etiqueta abierta) para recibir el estándar de atención empírico (régimen de tratamiento convencional de 9 a 11 meses o, a veces, de 18 a 20 meses) o el régimen de intervención individualizado para la TB-MDR.

La duración del tratamiento en el brazo convencional será de 9 a 11 meses, o de 18 a 20 meses, según las Pautas de política del Departamento de Salud de SA para el tratamiento de MDR, con cultivo de esputo (y microscopía de frotis) que se evaluará mensualmente durante el período de tratamiento ( y 6 mensuales durante el período de seguimiento). En el brazo de intervención, el cultivo de esputo (y la baciloscopía) también se evaluará mensualmente durante el período de tratamiento (y 6 meses durante la fase de seguimiento).

brazo intervencionista:

El régimen en el brazo de intervención se individualizará y construirá de acuerdo con Xpert/MTB Ultra y será el resultado de la secuenciación del genoma dirigida. El régimen se desarrollará utilizando los medicamentos de la siguiente tabla (nueva clasificación de la OMS). La duración del tratamiento estará de acuerdo con las pautas del Programa Nacional de Tuberculosis (NTP), es decir, pacientes que han estado expuestos a medicamentos de segunda línea durante > 1 mes antes, pacientes que requieren sustitución de un medicamento clave (es decir, bedaquilina, linezolida o levofloxacina) , aquellos con una hemoglobina de < 8g/dl, o pacientes con TB extrapulmonar complicada (meningitis, TB ósea y abdominal complicada), recibirán el régimen más largo (18-20 meses con algunos medicamentos como bedaquilina y linezolid prescribiéndose para ~ 6 meses), mientras que todos los demás pacientes recibirán el régimen más breve recomendado por el NTP (de 9 a 11 meses con algunos medicamentos, como bedaquilina (6 meses) y linezolid (2 meses), que se utilizan durante períodos más breves).

Nota: Las pautas de SA para el manejo de la TB-MDR están finalizadas actualmente, pero pueden cambiar levemente o con el tiempo; nuestro estudio adoptará la decisión final del NTP con respecto a la selección/indicaciones para el régimen de curso largo versus corto y su respectiva duración del tratamiento.

Grupo A de la OMS: Incluir los tres medicamentos (a menos que no se puedan usar) - Bedaquilina, Linezolid, Levofloxacina Grupo B: Agregar ambos medicamentos (a menos que no se puedan usar) - Clofazimina, Cicloserina/Terizidona Grupo C: Agregar para completar el régimen y cuando no se pueden usar medicamentos del Grupo A y B - PZA, Delaminid, Etambutol, Imipenem-cilastin/ Meropenem, Amikacin/ Streptomicina, Dosis altas de Isoniazid, Ethionamide/ Prothionamide, p-aminosalicylic, Terizidone

Brazo convencional:

El tratamiento en el brazo convencional será de acuerdo a las recomendaciones del Programa Nacional de TB. Se incluirán pacientes en régimen de ciclo corto y largo.

Régimen convencional para adultos MDR-TB según las Directrices de política del Departamento de Salud de SA sobre el tratamiento de MDR:

DROGAS:

Bedaquilina (Bdq) 6 meses Dosificación diaria Linezolid (Lzd) Solo 2 meses Diariamente Levofloxacina Diariamente Clofazimina Diariamente PZA Diariamente Etambutol Diariamente Dosis altas INH Diariamente

El brazo convencional se adopta del NTP. Cualquier cambio realizado por el NTP al estándar de atención se reflejará en el brazo convencional.

Puntos finales del estudio:

• Criterio de valoración principal: viabilidad e impacto de la secuenciación genómica específica para iniciar más de cinco medicamentos antituberculosos efectivos o iguales a ellos en un plazo de 14 días desde el diagnóstico (DST fenotípica estándar de referencia). La viabilidad es un criterio de valoración coprimario.

• Criterios de valoración secundarios de la eficacia:

  • tasa de resultado favorable (tiempo específico 6, 12, 18, 24 meses después del inicio del tratamiento)
  • tasa específica de tiempo de fracaso del tratamiento
  • tasas de conversión de cultura específicas del tiempo
  • tasa de recaída específica del tiempo (incluidos los 6 y 12 meses de seguimiento)
  • tasas específicas de tiempo de amplificación de resistencia
  • tasas de eventos adversos
  • rentabilidad

Cálculos del tamaño de la muestra:

Estimamos que la proporción de pacientes que reciben un tratamiento eficaz (al menos 5 medicamentos iniciados en 14 días) será ~47 % y ~82 % en los brazos convencional y de intervención, respectivamente (redondeado de forma conservadora a 50 % y 80 %; consulte la Tabla 4 a continuación para obtener una lectura resumida que representa cálculos detallados de fármacos específicos basados ​​en datos publicados de varios estudios seminales (1-5)). La terapia individualizada en el brazo de intervención, basada en lecturas de secuenciación apropiadas y la disponibilidad de lecturas de susceptibilidad para etambutol y pirazinamida reducirá en gran medida los fármacos ineficaces y permitirá el uso de alternativas eficaces.

Sobre la base de las suposiciones descritas en la Tabla 5, un tamaño de muestra de 100 pacientes nos permitirá detectar una diferencia del 30 % en el resultado primario entre los brazos asumiendo una confianza del 95 % y un poder del 80 %, considerando una pérdida de seguimiento del 10 %. y una asignación adicional del 1 % para el análisis intermedio (realizado después de reclutar a 50 pacientes). Creemos que una diferencia del 30 % es lo que se necesitaría para que fuera significativa desde el punto de vista clínico en términos de resultado en relación con la inversión de recursos. Hemos diseñado un ensayo de múltiples etapas y los cálculos del tamaño de la muestra para las etapas para determinar la tasa de resultados favorables a los seis meses, la tasa de conversión de cultivos a los seis meses y la tasa de resultados favorables a los doce meses se muestran en la Tabla 5.

Duración de la prueba:

Ambos brazos reclutarán 1:1 con una duración del tratamiento de 9 a 11 meses (o de 18 a 20 meses), independientemente del brazo al que se le asigne al participante. El seguimiento tendrá una duración total de 12 meses para ambos brazos después de la finalización del tratamiento.

Consideraciones éticas y de gestión:

(i) Se obtendrá el consentimiento informado de todos los pacientes. El formulario de consentimiento se traducirá a los idiomas locales pertinentes y se pondrán a disposición intérpretes cuando sea necesario. Los datos se mantendrán confidenciales y protegidos con contraseña, y todos los identificadores personales se eliminarán de la información relacionada con la investigación. Los pacientes tendrán la opción de retirarse del estudio en cualquier momento. No se inscribirán pacientes embarazadas. No habrá sesgo de género durante la realización del estudio. Este estudio no discriminará a las personas infectadas por el VIH y reclutará tanto a personas infectadas como no infectadas por el VIH. Los participantes infectados por el VIH recientemente diagnosticados comenzarán el tratamiento ARV usando nevirapina o una combinación de lopinavir/ritonavir con otros dos NRTI (para compatibilidad con bedaquilina). Los participantes infectados por el VIH que ya estén en regímenes alternativos de tratamiento ARV se cambiarán al régimen mencionado anteriormente.

(v) Participantes cuyo tratamiento de TB-MDR ha fallado: En el brazo convencional, el manejo del tratamiento de TB-MDR fallido será según las pautas del NTP (con la orientación de los comités provinciales y nacionales). En el brazo de intervención, los participantes en los que el tratamiento haya fallado serán remitidos al NTP y presentados en los comités provinciales y nacionales con recomendaciones basadas en el patrón de DST ampliado.

(vi) Manejo de casos de recaída y reinfección en cualquiera de los brazos de tratamiento: Según casos con fracaso del tratamiento.

Seguro por lesiones relacionadas con la investigación:

Proporcionado por el seguro sin culpa de la Universidad de Ciudad del Cabo