Test for å behandle tuberkulose: Effekten av sputum-sekvenseringsveiledet individualisert terapi på resultater ved medikamentresistent tuberkulose (T3-RCT)

Prøvemål:

Mål 1: Å gjennomføre en randomisert kontrollert studie for å bestemme virkningen av sputumbasert målrettet sekvensering for å påvise resistens mot andrelinje-TB-legemidler sammenlignet med gjeldende programmatiske standard for omsorg (Hain MDRTBplus/sl og tilleggsfenotypisk medikamentfølsomhetstesting) når den brukes å informere om behandling for MDR-TB.

Delmål 1.1: Å bestemme andelen pasienter (i kontroll- og konvensjonelle grupper) plassert på ≥ 5 sannsynlige effektive legemidler innen 14 dager etter rifampicinresistent tuberkulosediagnose (den gjeldende WHO-retningslinjen) i de to gruppene (målrettet sekvensering versus LPA og fenotypisk testing).

Delmål 1.2: Å bestemme tidsspesifikke behandlingsrelaterte utfall (6, 12 og 18-20 måneders gunstige utfallsrater), forsterkning av resistensrater for medikamenter (antall medikamenter) og 6-måneders endring i thorax røntgen sykdomsscore i de to gruppene.

Delmål 1.3: Å bestemme prevalensen av minoritets heteroresistente bakteriepopulasjoner hos pasienter i de samme to gruppene og endringen i disse populasjonene i løpet av behandlingen.

Mål 2: Å sammenligne for tiden tilgjengelige medikamentresistente sekvenseringsrørledninger for diagnostisk nøyaktighet, sensitivitet, spesifisitet og prediktiv verdi sammenlignet med kulturbasert fenotypisk medikamentfølsomhetstesting.

Mål 3: Å sammenligne gjennomførbarhet, nøyaktighet, behandlingstid og kostnadsimplikasjoner av de ovennevnte diagnostiske tilnærmingene.

Pasientpopulasjon:

Trinn 1 av denne flertrinnsstudien vil rekruttere 100 pasienter (trinn 2 og 3 vil bare bli utført hvis det primære resultatet er oppnådd i trinn 1-studien). Pasienter i alderen > 18 år med nylig diagnostisert pulmonal rifampicin-resistent tuberkulose vil bli rekruttert fra de to rekrutteringsstedene for studien. Både HIV-smittede og ikke-infiserte pasienter vil være kvalifisert for deltakelse.

Studiepersonell vil bli henvist til nylig diagnostiserte rifampicin-resistente tilfeller av personalet fra City of Cape Town TB-klinikker og TB-spesifikke sykehus (etter en diskusjon med pasientene) på hvert sted. Når pasientens diagnose er avslørt av den behandlende TB-legen, vil studieteamet møte pasienten etter at de har startet behandlingen. Studiepersonalet vil screene de potensielle deltakerne for å være kvalifisert til å delta i studien i henhold til følgende kriterier:

Inklusjonskriterier:

Emner må oppfylle ALLE følgende inklusjonskriterier for å delta:

• Nydiagnostisert kultur og/eller Xpert/MTB Ultrapositiv lunge-TB
• Rifampicinresistens oppdaget ved bruk av GeneXpert
• Gi skriftlig informert samtykke før alle prøverelaterte prosedyrer
• Mann eller kvinne i alderen 18 år og eldre.
• Pasienter på TB-behandling i mindre enn eller lik 7 dager.
• Pasienter som får både kortere og lengre MDR-TB-kur vil være kvalifisert.

Ekskluderingskriterier:

Emner vil bli ekskludert fra deltakelse hvis de oppfyller NOEN av følgende kriterier:

• En forsøksperson som etter etterforskerens oppfatning neppe vil takle regelmessige besøk på prøvestedet, enten på grunn av reisebegrensninger, narkotika- eller alkoholmisbruk eller andre grunner.
• For tiden på MDR-TB-behandling og fullført 7 dagers behandling.
• Enhver deltaker med en klinisk signifikant pre-eksisterende medisinsk tilstand som etter etterforskerens mening kan bli betydelig forverret av pasientens deltakelse i studien
• Ethvert emne med Karnofsky-score < 50.
• Etter å ha deltatt i andre kliniske studier innen 8 uker før forsøksstart hvor undersøkelsesmidler ble brukt som potensielt kan påvirke nåværende forsøksresultat.
• Deltaker som er gravid, ammer (og ikke er villig til å slutte), eller planlegger å bli gravid innen 6 måneder etter avsluttet behandling.
• Enhver eksisterende laboratorieavvik, som etter utrederens mening vil sette deltakeren i fare (se detaljert protokoll for grad av abnormitet).

Alle inkluderings- og ingen eksklusjonskriterier må oppfylles før påmelding og randomisering. Når etterforskeren har grunn til å mistenke at det kan være et helseproblem (annet enn TB), bør deltakelse kun vurderes etter å ha diskutert saken med medisinsk monitor.

Prøvedesign:

En åpen pragmatisk proof of concept randomisert kontrollert studie vil bli gjennomført.

Dette vil være en multi-arm multi-stage (MAMS) prøvelse med tre etapper. Vi har midler til å fullføre trinn 1, men ytterligere midler vil bli gjort tilgjengelig gjennom MRC AMR EMU (PI= K Dheda) hvis de primære resultatene oppnås.

Trinn 1 primært utfallsmål: Andel pasienter startet på behandling med ≥5 sannsynlige effektive legemidler innen 14 dager etter rifampicinresistent tuberkulosediagnose i hver gruppe (n=100).

Fase 2 primært utfallsmål: Seks måneders ugunstige utfallsrater i hver gruppe (n=230 inkludert stadium 1 pasienter).

Fase 3 primært utfallsmål: Slutt på behandling (12 eller 18-20 måneder avhengig av regimet som brukes) ugunstig utfallsrate i hver gruppe (n=280 inkludert stadium 2 pasienter)

Registrerte deltakere vil bli randomisert 1:1 (åpen etikett) for å motta enten den empiriske standardbehandlingen (9-11 måneder eller noen ganger 18-20 måneders konvensjonell behandlingsregime) eller det individualiserte intervensjonsregimet for MDR-TB.

Behandlingsvarigheten i den konvensjonelle armen vil være 9-11 måneder, eller 18-20 måneder, basert på SA Department of Health Policy Guidelines for behandling av MDR, med sputumkultur (og utstryksmikroskopi) som evalueres månedlig i løpet av behandlingsperioden ( og 6 månedlige i oppfølgingsperioden). I intervensjonsarmen vil sputumkultur (og utstryksmikroskopi) også bli evaluert månedlig i behandlingsperioden (og 6 måneder i oppfølgingsfasen).

Intervensjonsarm:

Regimet i intervensjonsarmen vil bli individualisert og konstruert i henhold til Xpert/MTB Ultra, og er resultatet av målrettet genomsekvensering. Kurset vil bli utviklet ved bruk av legemidler fra tabellen nedenfor (ny WHO-klassifisering). Behandlingsvarigheten vil være i samsvar med retningslinjene for det nasjonale TB-programmet (NTP), dvs. pasienter som har vært eksponert for andrelinjemedisiner i >1 måned tidligere, pasienter som trenger substitusjon av et nøkkellegemiddel (dvs. bedaquilin, linezolid eller levofloxacin) , de med et hemoglobin på < 8g/dl, eller pasienter med komplisert ekstrapulmonal tuberkulose (meningitt, bein og komplisert abdominal tuberkulose), vil få det lengre regimet (18-20 måneder med noen medisiner som bedaquilin og linezolid som er foreskrevet for ~ 6 måneder), mens alle andre pasienter vil få NTP anbefalt kortere regime (9-11 måneder med noen medisiner, som bedaquilin (6 måneder) og linezolid (2 måneder), som brukes i kortere varighet).

Merk: SA-retningslinjene for håndtering av MDR-TB er for tiden ferdigstilt, men kan endres litt eller over tid; vår studie vil ta den endelige avgjørelsen fra NTP med hensyn til valg/indikasjoner for lang eller kort kur og deres respektive behandlingsvarighet.

WHO-gruppe A: Inkluder alle tre legemidlene (med mindre de ikke kan brukes) - Bedaquilin, Linezolid, Levofloxacin Gruppe B: Legg til begge legemidlene (med mindre de ikke kan brukes) - Clofazimin, Cycloserin/ Terizidon Gruppe C: Legg til for å fullføre kuren og når medisiner fra gruppe A og B ikke kan brukes - PZA, Delaminid, Ethambutol, Imipenem-cilastin/ Meropenem, Amikacin/ Streptomycin, Høydose Isoniazid, Ethionamide/ Prothionamide, p-aminosalisylsyre, Terizidon

Konvensjonell arm:

Behandling i den konvensjonelle armen vil være i henhold til det nasjonale TB-programmets anbefalinger. Pasienter på kort og lang kur vil bli inkludert.

Konvensjonelt regime for voksen MDR-TB i henhold til SA Department of Health Policy Guidelines for behandling av MDR:

DRUGS:

Bedaquilin (Bdq) 6 måneder Daglig dosering Linezolid (Lzd) Kun 2 måneder Daglig Levofloxacin Daglig Clofazimin Daglig PZA Daglig Ethambutol Daglig Høy dose INH Daglig

Den konvensjonelle armen er adoptert fra NTP. Eventuelle endringer av NTP til standarden for omsorg vil bli speilet i den konvensjonelle armen.

Studiens endepunkter:

• Primært endepunkt: gjennomførbarhet og virkning av målrettet genomsekvensering for å starte mer enn eller lik fem effektive TB-medisiner innen 14 dager etter diagnose (referansestandard fenotypisk sommertid). Gjennomførbarhet er et co-primært endepunkt.

• Sekundære effektendepunkter:

  • gunstig resultatrate (tidsspesifikk 6, 12, 18, 24 måneder etter behandlingsstart)
  • tidsspesifikk frekvens av behandlingssvikt
  • tidsspesifikke kulturkonverteringsrater
  • tidsspesifikk tilbakefallsrate (inkludert 6 og 12 måneder med oppfølging)
  • tidsspesifikke hastigheter for motstandsforsterkning
  • uønskede hendelser
  • kostnadseffektivitet

Eksempelstørrelsesberegninger:

Vi anslår at andelen pasienter som mottar effektiv behandling (minst 5 medikamenter startet innen 14 dager) vil være ~47 % og ~82 % i henholdsvis den konvensjonelle og intervensjonsarmen (avrundet konservativt til 50 % og 80 %; se tabell). 4 nedenfor for et sammendrag som representerer detaljerte legemiddelspesifikke beregninger basert på publiserte data fra flere seminalstudier(1-5)). Individuell terapi i intervensjonsarmen, basert på passende sekvenseringsavlesninger, og tilgjengeligheten av følsomhetsavlesninger for etambutol og pyrazinamid vil i stor grad redusere ineffektive legemidler og tillate bruk av effektive alternativer.

Basert på forutsetningene som er skissert i tabell 5, vil en prøvestørrelse på 100 pasienter tillate oss å oppdage en 30 % forskjell i det primære resultatet mellom armene forutsatt 95 % konfidens og 80 % styrke, med tanke på et tap på 10 % ved oppfølging. rate, og ytterligere 1 % godtgjørelse for interimanalyse (utført etter at 50 pasienter er rekruttert). Vi føler at en forskjell på 30 % er det som kreves for å være klinisk meningsfullt når det gjelder utfall i forhold til ressursinvesteringer. Vi har designet en flertrinnsprøve og prøvestørrelsesberegningene for stadiene for å bestemme seks måneders gunstig utfallsrate, seks måneders kulturkonverteringsfrekvens og tolv måneders gunstig utfallsrate er vist i tabell 5.

Prøvevarighet:

Begge armer vil rekruttere 1:1 med behandlingsvarighet på 9-11 måneder (eller 18-20 måneder), uavhengig av hvilken arm deltakeren kan bli tildelt. Oppfølgingen vil ha en total varighet på 12 måneder for begge armer etter fullført behandling.

Etiske og ledelsesmessige hensyn:

(i) Informert samtykke vil bli innhentet fra alle pasienter. Samtykkeskjemaet vil bli oversatt til de relevante lokale språkene og tolker gjøres tilgjengelig der det er nødvendig. Data vil bli holdt konfidensiell og passordbeskyttet, med alle personlige identifikatorer fjernet fra forskningsrelatert informasjon. Pasientene vil få muligheten til å trekke seg fra studien når som helst. Gravide pasienter vil ikke bli registrert. Det vil ikke være noen kjønnsskjevhet under gjennomføringen av studien. Denne studien vil ikke diskriminere HIV-smittede personer og vil rekruttere både HIV-smittede og uinfiserte personer. Nydiagnostiserte HIV-infiserte deltakere vil bli påbegynt på ARV-behandling med enten nevirapin eller en lopinavir/ritonavir-kombinasjon med to andre NRTI-er (for kompatibilitet med bedaquilin). HIV-smittede deltakere som allerede er på alternative ARV-behandlingsregimer vil bli endret til ovennevnte regime.

(v) Deltakere hvis MDR-TB-behandling har mislyktes: I den konvensjonelle delen vil behandlingen av mislykket MDR-TB-behandling være i henhold til NTP-retningslinjene (med veiledning fra de provinsielle og nasjonale komiteene). I intervensjonsarmen vil deltakere der behandlingen har sviktet, bli henvist til NTP og presentert for de provinsielle og nasjonale komiteene med anbefalinger basert på det utvidede sommertidsmønsteret.

(vi) Håndtering av tilfeller av tilbakefall og re-infeksjon i begge behandlingsarmene: I henhold til tilfeller med behandlingssvikt.

Forsikring for forskningsrelaterte skader:

Levert av University of Cape Towns No-Fault Insurance