Test k léčbě TBC: Vliv individualizované terapie řízené sekvenováním sputa na výsledky u tuberkulózy rezistentní vůči lékům (T3-RCT)

Cíle zkoušky:

Cíl 1: Provést randomizovanou kontrolovanou studii ke stanovení vlivu cíleného sekvenování na bázi sputa při zjišťování rezistence na léky proti TBC druhé linie ve srovnání se současným programovým standardem péče (Hain MDRTBplus/sl a doplňkové fenotypové testování citlivosti na léky) při použití informovat o léčbě MDR-TB.

Dílčí cíl 1.1: Stanovit podíl pacientů (v kontrolní a konvenční skupině) užívajících ≥ 5 pravděpodobně účinných léků během 14 dnů od diagnózy tuberkulózy rezistentní na rifampicin (současná směrnice WHO) ve dvou skupinách (cílené sekvenování versus LPA a fenotypové testování).

Dílčí cíl 1.2: Stanovit časově specifické výsledky související s léčbou (6, 12 a 18-20 měsíců příznivých výsledků), zesílení míry lékové rezistence (počet léků) a 6měsíční změnu skóre onemocnění na rentgenovém snímku hrudníku ve dvou skupinách.

Dílčí cíl 1.3: Zjistit prevalenci menšinových heterorezistentních bakteriálních populací u pacientů ve stejných dvou skupinách a změnu v těchto populacích v průběhu léčby.

Cíl 2: Porovnat v současnosti dostupné sekvenační potrubí rezistentní vůči léčivům z hlediska diagnostické přesnosti, citlivosti, specifičnosti a prediktivní hodnoty ve srovnání s fenotypovým testováním citlivosti na léčiva na základě kultury.

Cíl 3: Porovnat proveditelnost, přesnost, dobu obratu a náklady výše uvedených diagnostických přístupů.

Populace pacientů:

Fáze 1 této vícestupňové studie přijme 100 pacientů (Fáze 2 a 3 budou provedeny pouze tehdy, pokud bylo dosaženo primárního výsledku ve studii fáze 1). Pacienti ve věku > 18 let s nově diagnostikovanou plicní tuberkulózou rezistentní na rifampicin budou vybráni ze dvou míst pro nábor do studie. Zúčastnit se budou jak HIV infikovaní, tak neinfikovaní pacienti.

Zaměstnanci studie budou nově diagnostikované případy rezistentní na rifampicin doporučeny zaměstnanci kliniky City of Cape Town TBC a nemocnic specifických pro TBC (po diskusi s pacienty) na každém místě. Jakmile ošetřující lékař TBC sdělí pacientovu diagnózu, studijní tým se s pacientem setká po zahájení léčby. Zaměstnanci studie prověří potenciální účastníky z hlediska způsobilosti k účasti ve studii podle následujících kritérií:

Kritéria pro zařazení:

Pro účast musí subjekty splnit VŠECHNA následující kritéria pro zařazení:

• Nově diagnostikovaná kultivace a/nebo Xpert/MTB Ultra pozitivní plicní TBC
• Rezistence na rifampicin zjištěna pomocí GeneXpert
• Před všemi postupy souvisejícími se studiem poskytněte písemný informovaný souhlas
• Muž nebo žena ve věku 18 let a starší.
• Pacienti léčení TBC po dobu kratší nebo rovnou 7 dnům.
• Pacienti, kteří dostávají kratší i delší režim MDR-TB, budou způsobilí.

Kritéria vyloučení:

Subjekty budou z účasti vyloučeny, pokud splní JAKÉKOLI z následujících kritérií:

• Subjekt, u kterého je podle názoru zkoušejícího nepravděpodobné, že by se vyrovnal s pravidelnými návštěvami místa pokusu buď z důvodu omezení cestování, zneužívání drog nebo alkoholu nebo z jiného důvodu.
• V současné době na léčbě MDR-TB a dokončeno 7 dní léčby.
• Jakýkoli účastník s klinicky významným již existujícím zdravotním stavem, který se podle názoru zkoušejícího může významně zhoršit účastí pacienta ve studii
• Jakýkoli subjekt s Karnofského skóre < 50.
• Účast v jiných klinických studiích během 8 týdnů před zahájením studie, kde byly použity hodnocené látky, které mohou potenciálně ovlivnit aktuální výsledek studie.
• Účastnice, která je těhotná, kojí (a nechce přestat) nebo plánuje počít dítě do 6 měsíců od ukončení léčby.
• Jakákoli již existující laboratorní abnormalita, která podle názoru zkoušejícího vystaví účastníka riziku (stupeň abnormality viz podrobný protokol).

Před zařazením a randomizací musí být splněna všechna kritéria pro zařazení a žádná kritéria pro vyloučení. Kdykoli má zkoušející důvod se domnívat, že se může jednat o zdravotní problém (jiný než TBC), účast by měla být zvážena až po projednání případu s lékařem.

Zkušební design:

Bude proveden otevřený pragmatický důkaz konceptu randomizované kontrolované studie.

Půjde o víceramennou vícestupňovou (MAMS) zkoušku se třemi fázemi. V současné době máme finanční prostředky na dokončení fáze 1, ale další financování bude zpřístupněno prostřednictvím MRC AMR EMU (PI= K Dheda), pokud bude dosaženo primárních výsledků.

Měření primárního výsledku 1. fáze: Podíl pacientů, u kterých byla zahájena léčba ≥5 pravděpodobně účinnými léky během 14 dnů od diagnózy tuberkulózy rezistentní na rifampicin v každé skupině (n=100).

Měření primárního výsledku 2. fáze: Šestiměsíční míra nepříznivých výsledků v každé skupině (n=230 včetně pacientů ve stadiu 1).

Měření primárního výsledku 3. fáze: Ukončení léčby (12 nebo 18–20 měsíců v závislosti na použitém režimu) nepříznivá míra výsledku v každé skupině (n=280 včetně pacientů ve 2. stupni)

Zařazení účastníci budou randomizováni v poměru 1:1 (otevřená), aby dostali buď empirickou standardní péči (9-11 měsíců nebo někdy 18-20měsíční konvenční léčebný režim) nebo individualizovaný intervenční režim pro MDR-TB.

Délka léčby v konvenčním rameni bude 9–11 měsíců nebo 18–20 měsíců, na základě pokynů SA Department of Health Policy Guidelines pro léčbu MDR, přičemž kultivace sputa (a mikroskopie stěru) bude hodnocena měsíčně během období léčby ( a 6 měsíčně během období sledování). V intervenčním rameni bude kultivace sputa (a mikroskopie stěru) také hodnocena měsíčně během období léčby (a 6 měsíců během fáze sledování).

Intervenční rameno:

Režim v intervenčním rameni bude individualizován a zkonstruován v souladu s Xpert/MTB Ultra a bude výsledkem cíleného sekvenování genomu. Režim bude vyvinut s použitím léků z níže uvedené tabulky (nová klasifikace WHO). Délka léčby bude v souladu s pokyny Národního programu TB (NTP), tj. pacienti, kteří byli vystaveni lékům druhé linie déle než 1 měsíc dříve, pacienti, kteří vyžadují substituci klíčového léku (tj. bedachilinu, linezolidu nebo levofloxacinu) pacienti s hemoglobinem < 8 g/dl nebo pacienti s komplikovanou extrapulmonální TBC (meningitida, kostní a komplikovaná abdominální TBC), dostanou delší režim (18-20 měsíců s některými léky, jako je bedachilin a linezolid, které jsou předepisovány na ~ 6 měsíců), zatímco všichni ostatní pacienti budou dostávat kratší režim doporučený NTP (9–11 měsíců s některými léky, jako je bedachilin (6 měsíců) a linezolid (2 měsíce), užívané po kratší dobu).

Poznámka: Pokyny SA pro řízení MDR-TB jsou v současné době dokončeny, ale mohou se mírně nebo v průběhu času změnit; naše studie přijme konečné rozhodnutí od NTP, pokud jde o výběr/indikace pro režim dlouhého vs. krátkého cyklu a příslušné trvání léčby.

Skupina A WHO: Zahrňte všechny tři léky (pokud je nelze použít) - Bedaquilin, Linezolid, Levofloxacin Skupina B: Přidejte oba léky (pokud je nelze použít) - Klofazimin, Cykloserin/Terizidon Skupina C: Přidejte k dokončení režimu a když nelze použít léky ze skupiny A a B - PZA, Delaminid, Ethambutol, Imipenem-cilastin/ Meropenem, Amikacin/Streptomycin, Vysoká dávka Isoniazidu, Ethionamid/Prothionamid, p-aminosalicylová, Terizidon

Konvenční rameno:

Léčba v konvenční větvi bude v souladu s doporučeními Národního programu TBC. Budou zahrnuti pacienti s krátkodobou a dlouhodobou léčbou.

Konvenční režim pro dospělé MDR-TB podle pokynů SA Department of Health Policy Guidelines pro léčbu MDR:

DROGY:

Bedaquilin (Bdq) 6 měsíců Denní dávkování Linezolid (Lzd) Pouze 2 měsíce Denně Levofloxacin Denně Clofazimin Denně PZA Denně Ethambutol Denně Vysoká dávka INH Denně

Konvenční rameno je převzato z NTP. Jakékoli změny standardu péče provedené NTP se projeví v konvenčním rameni.

Cíle studie:

• Primární cíl: proveditelnost a dopad cíleného sekvenování genomu k zahájení více než nebo rovných pěti účinných léků na TBC do 14 dnů od diagnózy (referenční standardní fenotypová DST). Proveditelnost je vedlejším primárním koncovým bodem.

• Sekundární koncové body účinnosti:

  • příznivé výsledky (časově specifické 6, 12, 18, 24 měsíců po zahájení léčby)
  • časově specifická míra selhání léčby
  • konverzní poměry kultury specifické v čase
  • časově specifická míra relapsů (včetně 6 a 12měsíčního sledování)
  • časově specifické rychlosti zesílení odporu
  • četnost nežádoucích příhod
  • efektivita nákladů

Vzorové výpočty velikosti:

Odhadujeme, že podíl pacientů, kteří dostávají účinnou léčbu (alespoň 5 léků zahájených během 14 dnů) bude ~47% a ~82% v konvenční a intervenční větvi (zaokrouhleno konzervativně na 50% a 80%; viz tabulka 4 níže, kde je uveden souhrnný údaj představující podrobné výpočty specifické pro léčivo založené na publikovaných datech z několika klíčových studií (1-5)). Individualizovaná terapie v intervenčním rameni založená na vhodných sekvenčních hodnotách a dostupnosti hodnot citlivosti pro ethambutol a pyrazinamid výrazně sníží neúčinné léky a umožní použití účinných alternativ.

Na základě předpokladů uvedených v tabulce 5 nám velikost vzorku 100 pacientů umožní detekovat 30% rozdíl v primárním výsledku mezi rameny za předpokladu 95% spolehlivosti a 80% síly, s ohledem na 10% ztrátu při sledování. a další 1% příspěvek na průběžnou analýzu (prováděnou po náboru 50 pacientů). Domníváme se, že 30% rozdíl je to, co by bylo zapotřebí, aby to mělo klinický význam z hlediska výsledku ve vztahu k investicím do zdrojů. Navrhli jsme vícestupňovou studii a výpočty velikosti vzorku pro fáze, abychom určili šestiměsíční příznivou míru výsledku, šestiměsíční míru konverze kultury a dvanáctiměsíční příznivou míru výsledku, jsou uvedeny v tabulce 5.

Délka zkušebního období:

Obě větve budou nábor 1:1 s dobou trvání léčby 9-11 měsíců (nebo 18-20 měsíců), bez ohledu na větev, do které může být účastník zařazen. Sledování bude trvat celkem 12 měsíců pro obě ramena po ukončení léčby.

Etické a manažerské aspekty:

(i) Informovaný souhlas bude získán od všech pacientů. Formulář souhlasu bude přeložen do příslušných místních jazyků a v případě potřeby budou k dispozici tlumočníci. Data budou důvěrná a chráněná heslem, přičemž z informací souvisejících s výzkumem budou odstraněny všechny osobní identifikátory. Pacienti budou mít možnost kdykoliv ze studie odstoupit. Těhotné pacientky nebudou zařazeny. Během provádění studie nebude docházet k žádné genderové zaujatosti. Tato studie nebude diskriminovat osoby infikované virem HIV a bude přijímat osoby infikované HIV i neinfikované osoby. Nově diagnostikovaným účastníkům infikovaným HIV bude zahájena ARV léčba za použití buď nevirapinu, nebo kombinace lopinavir/ritonavir se dvěma dalšími NRTI (pro kompatibilitu s bedachilinem). Účastníci infikovaní HIV, kteří již užívají alternativní režimy ARV léčby, budou změněni na výše uvedený režim.

(v) Účastníci, jejichž léčba MDR-TBC selhala: V konvenční větvi bude léčba neúspěšné léčby MDR-TBC podle pokynů NTP (s pokyny od provinčních a národních výborů). V intervenční větvi budou účastníci, u kterých léčba selhala, odesláni do NTP a předložena provinčním a národním výborům doporučení založená na rozšířeném vzoru DST.

(vi) Řízení případů recidivy a reinfekce v obou léčebných ramenech: Jako v případech se selháním léčby.

Pojištění úrazů souvisejících s výzkumem:

Poskytuje pojištění nezpůsobilosti při univerzitě v Kapském Městě