Тест для лечения туберкулеза: влияние индивидуализированной терапии на основе секвенирования мокроты на исходы лекарственно-устойчивого туберкулеза (T3-RCT)

Цели испытания:

Цель 1: Провести рандомизированное контролируемое исследование для определения влияния целевого секвенирования на основе анализа мокроты на выявление устойчивости к противотуберкулезным препаратам второго ряда по сравнению с текущим программным стандартом лечения (Hain MDRTBplus/sl и дополнительное фенотипическое тестирование лекарственной чувствительности) при использовании информировать о лечении МЛУ-ТБ.

Подцель 1.1: Определить долю пациентов (в контрольной и традиционной группах), получавших ≥ 5 вероятно эффективных препаратов в течение 14 дней после диагностики устойчивого к рифампицину туберкулеза (действующее руководство ВОЗ) в двух группах (целевое секвенирование по сравнению с LPA и фенотипическое тестирование).

Подцель 1.2: Определить результаты, связанные с лечением, в зависимости от времени (частота благоприятных исходов через 6, 12 и 18-20 месяцев), усиление показателей лекарственной устойчивости (количество препаратов) и 6-месячное изменение показателей рентгенограммы грудной клетки. в двух группах.

Подцель 1.3: Определить распространенность меньшинств гетерорезистентных бактериальных популяций у пациентов в тех же двух группах и изменение этих популяций в ходе лечения.

Цель 2: Сравнить доступные в настоящее время конвейеры секвенирования устойчивости к лекарственным средствам на предмет диагностической точности, чувствительности, специфичности и прогностической ценности по сравнению с тестированием фенотипической лекарственной чувствительности на основе культуры.

Цель 3: Сравнить осуществимость, точность, время выполнения и финансовые последствия вышеупомянутых диагностических подходов.

Популяция пациентов:

На этап 1 этого многоэтапного исследования будут набраны 100 пациентов (этапы 2 и 3 будут проводиться только в том случае, если первичный результат был достигнут в исследовании этапа 1). Пациенты в возрасте > 18 лет с впервые диагностированным туберкулезом легких, устойчивым к рифампицину, будут набраны из двух мест набора участников исследования. К участию допускаются как ВИЧ-инфицированные, так и неинфицированные пациенты.

Сотрудники противотуберкулезных клиник города Кейптауна и специализированных противотуберкулезных больниц (после обсуждения с пациентами) в каждом учреждении будут направлять исследовательский персонал с вновь диагностированными случаями устойчивости к рифампицину. После того, как лечащий врач-фтизиатр сообщит пациенту диагноз, исследовательская группа встретится с пациентом после начала лечения. Исследовательский персонал проверит потенциальных участников на соответствие требованиям для участия в исследовании в соответствии со следующими критериями:

Критерии включения:

Для участия субъекты должны соответствовать ВСЕМ следующим критериям включения:

• Недавно диагностированный посев и/или Xpert/MTB Ультраположительный легочный ТБ
• Устойчивость к рифампицину обнаружена с помощью GeneXpert
• Предоставлять письменное информированное согласие перед всеми процедурами, связанными с исследованием
• Мужчина или женщина от 18 лет и старше.
• Пациенты, получающие противотуберкулезное лечение менее или равные 7 дням.
• Пациенты, получающие как более короткую, так и более длительную схему лечения МЛУ-ТБ, будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

Субъекты будут исключены из участия, если они соответствуют ЛЮБОМУ из следующих критериев:

• Субъект, который, по мнению исследователя, вряд ли сможет справиться с регулярными посещениями исследовательского центра либо из-за ограничений на поездки, либо из-за злоупотребления наркотиками или алкоголем, либо по другим причинам.
• В настоящее время находится на лечении МЛУ-ТБ и завершил 7-дневный курс лечения.
• Любой участник с ранее существовавшим клинически значимым заболеванием, которое, по мнению исследователя, может значительно ухудшиться в результате участия пациента в исследовании.
• Любой предмет с оценкой Карновского < 50.
• Участие в других клинических исследованиях в течение 8 недель до начала исследования, в которых использовались исследуемые агенты, которые потенциально могут повлиять на текущий результат исследования.
• Участник, который беременен, кормит грудью (и не желает прекращать) или планирует зачать ребенка в течение 6 месяцев после прекращения лечения.
• Любая ранее существовавшая лабораторная аномалия, которая, по мнению исследователя, подвергает участника риску (степень аномалии см. в подробном протоколе).

Все критерии включения и исключения должны быть соблюдены до регистрации и рандомизации. Всякий раз, когда у исследователя есть основания подозревать, что может быть проблема со здоровьем (кроме туберкулеза), участие следует рассматривать только после обсуждения случая с медицинским наблюдателем.

Пробный дизайн:

Будет проведено открытое прагматическое рандомизированное контролируемое исследование для подтверждения концепции.

Это будет многоэтапное исследование (MAMS) с тремя этапами. В настоящее время у нас есть финансирование для завершения этапа 1, но дальнейшее финансирование будет доступно через MRC AMR EMU (PI = K Dheda), если будут достигнуты основные результаты.

Критерий первичной конечной точки этапа 1: доля пациентов, начавших лечение ≥5 вероятно эффективными препаратами в течение 14 дней после диагностики устойчивого к рифампицину туберкулеза в каждой группе (n=100).

Критерий первичного исхода 2-й стадии: частота неблагоприятных исходов за шесть месяцев в каждой группе (n=230, включая пациентов 1-й стадии).

Критерий первичного исхода 3 стадии: окончание лечения (12 или 18-20 месяцев в зависимости от применяемой схемы) частота неблагоприятных исходов в каждой группе (n=280, включая пациентов 2 стадии)

Зарегистрированные участники будут рандомизированы 1:1 (открыто) для получения либо стандартного эмпирического лечения (9–11 месяцев, а иногда и 18–20 месяцев обычного режима лечения), либо индивидуального интервенционного режима лечения МЛУ-ТБ.

Продолжительность лечения в традиционной группе будет составлять 9–11 месяцев или 18–20 месяцев в соответствии с рекомендациями Департамента здравоохранения ЮАР по лечению МЛУ, при этом посев мокроты (и микроскопия мазка) будет оцениваться ежемесячно в течение периода лечения ( и 6 месяцев в течение последующего периода). В интервенционной группе посев мокроты (и микроскопия мазка) также будет оцениваться ежемесячно в течение периода лечения (и 6 раз в месяц на этапе последующего наблюдения).

Интервенционная рука:

Режим в интервенционной группе будет индивидуализирован и построен в соответствии с Xpert/MTB Ultra и будет получен в результате целевого секвенирования генома. Схема будет разработана с использованием препаратов из таблицы ниже (новая классификация ВОЗ). Продолжительность лечения будет соответствовать рекомендациям Национальной противотуберкулезной программы (НПТ), т. е. пациенты, которые принимали препараты второго ряда более 1 месяца назад, пациенты, которым требуется замена основного препарата (например, бедаквилина, линезолида или левофлоксацина) , лица с гемоглобином < 8 г/дл или пациенты с осложненным внелегочным ТБ (менингит, костный и осложненный абдоминальный ТБ) будут получать более длительный режим (18-20 месяцев, при этом некоторые лекарства, такие как бедаквилин и линезолид, назначают на ~ 6 месяцев), в то время как все остальные пациенты будут получать рекомендованный НПТ более короткий режим (9-11 месяцев с некоторыми лекарствами, такими как бедаквилин (6 месяцев) и линезолид (2 месяца), которые используются в течение более короткого периода времени).

Примечание. Руководящие принципы SA по ведению МЛУ-ТБ в настоящее время доработаны, но могут немного измениться или измениться со временем; в нашем исследовании будет принято окончательное решение НПТ в отношении выбора/показаний для схемы длительного или короткого курса и соответствующей продолжительности лечения.

Группировка ВОЗ Группа A: Включите все три препарата (за исключением случаев, когда их нельзя использовать) – бедаквилин, линезолид, левофлоксацин. Группа B: Добавьте оба препарата (за исключением случаев, когда их нельзя использовать) – Клофазимин, Циклосерин/Теризидон. Группа C: Добавьте для завершения схемы лечения. и когда нельзя использовать лекарства из групп А и В - ПЗА, Деламинид, Этамбутол, Имипенем-циластин/ Меропенем, Амикацин/ Стрептомицин, Изониазид в высоких дозах, Этионамид/ Протионамид, п-аминосалициловая кислота, Теризидон

Обычная рука:

Лечение в традиционной группе будет проводиться в соответствии с рекомендациями Национальной противотуберкулезной программы. Будут включены пациенты, получающие короткий и длительный курс лечения.

Традиционная схема лечения МЛУ-ТБ у взрослых в соответствии с рекомендациями Департамента здравоохранения ЮАР по лечению МЛУ:

НАРКОТИКИ:

Бедаквилин (Bdq) 6 месяцев Ежедневная доза Линезолид (Lzd) Только 2 месяца Ежедневно Левофлоксацин Ежедневно Клофазимин Ежедневно PZA Ежедневно Этамбутол Ежедневно Высокая доза INH Ежедневно

Обычная рука заимствована из НТП. Любые изменения стандарта медицинской помощи со стороны НПТ будут отражены в традиционной группе.

Конечные точки исследования:

• Первичная конечная точка: осуществимость и влияние целевого секвенирования генома для инициации более или равного пяти эффективных противотуберкулезных препаратов в течение 14 дней после постановки диагноза (эталонное стандартное фенотипическое ТЛЧ). Осуществимость является ко-первичной конечной точкой.

• Вторичные конечные точки эффективности:

  • частота благоприятных исходов (в зависимости от времени, через 6, 12, 18, 24 месяца после начала лечения)
  • специфическая по времени частота неэффективности лечения
  • коэффициенты конверсии культуры в зависимости от времени
  • частота рецидивов в зависимости от времени (включая 6 и 12 месяцев наблюдения)
  • зависящие от времени темпы усиления сопротивления
  • частота нежелательных явлений
  • экономическая эффективность

Расчеты размера выборки:

По нашим оценкам, доля пациентов, получающих эффективное лечение (не менее 5 препаратов, начатых в течение 14 дней), составит ~47% и ~82% в традиционной и интервенционной группах соответственно (консервативно округленные до 50% и 80%; см. таблицу). 4 ниже приведены сводные данные, представляющие подробные расчеты для конкретных лекарств, основанные на опубликованных данных нескольких основополагающих исследований (1-5)). Индивидуальная терапия в группе вмешательства, основанная на соответствующих показаниях секвенирования и наличии показателей чувствительности для этамбутола и пиразинамида, значительно уменьшит количество неэффективных препаратов и позволит использовать эффективные альтернативы.

Основываясь на предположениях, изложенных в Таблице 5, размер выборки из 100 пациентов позволит нам обнаружить 30%-ную разницу в первичном исходе между группами, предполагая достоверность 95% и мощность 80%, учитывая 10%-ю потерю для последующего наблюдения. ставка и дополнительная надбавка 1% на промежуточный анализ (выполняется после набора 50 пациентов). Мы считаем, что разница в 30% — это то, что требуется для клинической значимости с точки зрения результата по сравнению с вложением ресурсов. Мы разработали многоэтапное испытание, и расчеты размера выборки для этапов для определения частоты благоприятных исходов за шесть месяцев, коэффициента конверсии культуры за шесть месяцев и частоты благоприятных исходов за 12 месяцев показаны в таблице 5.

Продолжительность пробного периода:

Обе группы будут набраны 1: 1, а продолжительность лечения составит 9-11 месяцев (или 18-20 месяцев), независимо от группы, к которой может быть назначен участник. Общая продолжительность последующего наблюдения составит 12 месяцев для обеих рук после завершения лечения.

Этические и управленческие соображения:

(i) Информированное согласие будет получено от всех пациентов. Форма согласия будет переведена на соответствующие местные языки, и при необходимости будут предоставлены переводчики. Данные будут храниться в тайне и защищены паролем, а все личные идентификаторы будут удалены из информации, связанной с исследованиями. Пациентам будет предоставлена ​​возможность выйти из исследования в любое время. Беременные пациенты не будут зачислены. Во время проведения исследования не будет гендерной предвзятости. Это исследование не будет дискриминировать ВИЧ-инфицированных, и в нем будут участвовать как ВИЧ-инфицированные, так и неинфицированные. Участникам с впервые выявленным ВИЧ-инфицированием будет назначено АРВ-лечение с использованием либо невирапина, либо комбинации лопинавира/ритонавира с двумя другими НИОТ (для совместимости с бедаквилином). ВИЧ-инфицированные участники, уже получающие альтернативные схемы АРВ-терапии, будут переведены на вышеуказанную схему.

(v) Участники, чье лечение МЛУ-ТБ оказалось неэффективным: в традиционной группе ведение пациентов с неэффективным лечением МЛУ-ТБ будет осуществляться в соответствии с рекомендациями НПТ (под руководством провинциального и национального комитетов). В интервенционной группе участники, у которых лечение оказалось неэффективным, будут направлены в НПТ и представлены провинциальным и национальным комитетам с рекомендациями, основанными на расширенной схеме ТЛЧ.

(vi) Ведение случаев рецидива и повторного инфицирования в любой группе лечения: в случаях с неэффективностью лечения.

Страхование травм, связанных с исследованиями:

Предоставлено Страхованием без вины Кейптаунского университета.