Test w leczeniu gruźlicy: wpływ zindywidualizowanej terapii pod kontrolą sekwencjonowania plwociny na wyniki leczenia gruźlicy lekoopornej (T3-RCT)

Cele próby:

Cel 1: Przeprowadzenie randomizowanego, kontrolowanego badania w celu określenia wpływu ukierunkowanego sekwencjonowania plwociny na wykrywanie oporności na leki przeciwgruźlicze drugiego rzutu w porównaniu z obecnym programowym standardem opieki (Hain MDRTBplus/sl i wspomagające fenotypowe oznaczanie lekowrażliwości), gdy jest stosowane poinformować o leczeniu gruźlicy MDR.

Cel cząstkowy 1.1: Określenie odsetka pacjentów (w grupie kontrolnej i konwencjonalnej) otrzymujących ≥ 5 prawdopodobnie skutecznych leków w ciągu 14 dni od rozpoznania gruźlicy opornej na ryfampicynę (aktualne wytyczne WHO) w dwóch grupach (sekwencjonowanie celowane vs. testy fenotypowe).

Cel cząstkowy 1.2: Określenie wyników związanych z leczeniem w określonym czasie (odsetek korzystnych wyników po 6, 12 i 18-20 miesiącach), zwiększenie wskaźników oporności na leki (liczba leków) oraz 6-miesięczna zmiana w wynikach choroby na radiogramie klatki piersiowej w dwóch grupach.

Cel cząstkowy 1.3: Określenie częstości występowania mniejszości heteroopornych populacji bakterii u pacjentów w tych samych dwóch grupach oraz zmiany w tych populacjach w trakcie leczenia.

Cel 2: Porównanie obecnie dostępnych potoków sekwencjonowania lekooporności pod kątem dokładności diagnostycznej, czułości, specyficzności i wartości predykcyjnej w porównaniu z testami fenotypowej wrażliwości na leki oparte na hodowli.

Cel 3: Porównanie wykonalności, dokładności, czasu zwrotu i implikacji kosztowych wyżej wymienionych podejść diagnostycznych.

Populacja pacjentów:

Etap 1 tego wieloetapowego badania obejmie 100 pacjentów (etap 2 i 3 zostanie przeprowadzony tylko wtedy, gdy główny wynik zostanie osiągnięty w badaniu etapu 1). Pacjenci w wieku > 18 lat z nowo zdiagnozowaną gruźlicą płuc oporną na ryfampicynę będą rekrutowani z dwóch ośrodków rekrutacji do badania. Do udziału kwalifikują się zarówno pacjenci zakażeni, jak i niezakażeni wirusem HIV.

Personel badawczy będzie kierowany do nowo zdiagnozowanych przypadków oporności na ryfampicynę przez personel klinik gruźlicy miasta Cape Town i szpitali zajmujących się gruźlicą (po omówieniu z pacjentami) w każdym ośrodku. Gdy diagnoza pacjenta zostanie ujawniona przez lekarza prowadzącego gruźlicę, zespół badawczy spotka się z pacjentem po rozpoczęciu leczenia. Personel badania sprawdzi potencjalnych uczestników pod kątem kwalifikowalności do udziału w badaniu zgodnie z następującymi kryteriami:

Kryteria przyjęcia:

Aby wziąć udział w badaniu, uczestnicy muszą spełniać WSZYSTKIE poniższe kryteria włączenia:

• Nowo zdiagnozowana kultura i/lub Xpert/MTB Ultradodatnia gruźlica płuc
• Oporność na ryfampicynę wykryto za pomocą GeneXpert
• Wyraź pisemną świadomą zgodę przed wszystkimi procedurami związanymi z badaniem
• Mężczyzna lub kobieta w wieku 18 lat i więcej.
• Pacjenci leczeni na gruźlicę przez okres krótszy lub równy 7 dni.
• Kwalifikują się pacjenci otrzymujący zarówno krótszy, jak i dłuższy schemat MDR-TB.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy zostaną wykluczeni z udziału, jeśli spełnią DOWOLNE z poniższych kryteriów:

• Osoba, która w opinii badacza ma małe szanse na radzenie sobie z regularnymi wizytami w ośrodku badawczym z powodu ograniczeń w podróżowaniu, nadużywania narkotyków lub alkoholu lub z innego powodu.
• Obecnie w trakcie leczenia MDR-TB i zakończone 7 dni leczenia.
• Każdy uczestnik z istniejącym wcześniej klinicznie istotnym stanem medycznym, który w opinii badacza może ulec znacznemu pogorszeniu w wyniku udziału pacjenta w badaniu
• Każdy przedmiot z wynikiem Karnofsky'ego < 50.
• Uczestnictwo w innych badaniach klinicznych w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem badania, w których zastosowano badane czynniki, które mogą potencjalnie wpłynąć na obecny wynik badania.
• Uczestnik, który jest w ciąży, karmi piersią (i nie chce przestać) lub planuje poczęcie dziecka w ciągu 6 miesięcy od zaprzestania leczenia.
• Wszelkie istniejące wcześniej nieprawidłowości laboratoryjne, które w opinii badacza narazą uczestnika na ryzyko (patrz szczegółowy protokół dotyczący stopnia nieprawidłowości).

Wszystkie kryteria włączenia i braku wykluczenia muszą być spełnione przed włączeniem i randomizacją. Zawsze, gdy badacz ma powody, by podejrzewać, że może wystąpić problem zdrowotny (inny niż gruźlica), udział powinien być rozważany dopiero po omówieniu przypadku z monitorem medycznym.

Projekt próbny:

Zostanie przeprowadzone otwarte, pragmatyczne, randomizowane, kontrolowane badanie potwierdzające słuszność koncepcji.

Będzie to wieloramienne, wieloetapowe badanie (MAMS) składające się z trzech etapów. Mamy fundusze na ukończenie etapu 1, ale dalsze fundusze zostaną udostępnione za pośrednictwem MRC AMR EMU (PI = K Dheda), jeśli główne wyniki zostaną osiągnięte.

Pierwszorzędowa miara wyniku 1. stopnia: Odsetek pacjentów, u których w każdej grupie rozpoczęto leczenie ≥5 prawdopodobnie skutecznymi lekami w ciągu 14 dni od rozpoznania gruźlicy opornej na ryfampicynę (n=100).

Pierwszorzędowa miara wyniku 2. stopnia: Sześciomiesięczny odsetek niekorzystnych wyników w każdej grupie (n=230 włącznie z pacjentami 1. stopnia).

Pierwszorzędowa miara wyniku 3. stopnia: koniec leczenia (12 lub 18-20 miesięcy w zależności od stosowanego schematu leczenia) wskaźnik niekorzystnego wyniku w każdej grupie (n=280 włącznie z pacjentami 2. stopnia)

Zarejestrowani uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 (otwarta próba), aby otrzymać empiryczny standard opieki (9-11 miesięcy lub czasami 18-20 miesięcy konwencjonalnego schematu leczenia) lub zindywidualizowany schemat interwencyjny dla MDR-TB.

Czas trwania leczenia w ramieniu konwencjonalnym wyniesie 9-11 miesięcy lub 18-20 miesięcy, w oparciu o wytyczne Departamentu Polityki Zdrowotnej SA dotyczące leczenia MDR, z oceną posiewu plwociny (i rozmazu mikroskopowego) co miesiąc w okresie leczenia ( i 6 miesięcy w okresie obserwacji). W ramieniu interwencyjnym posiew plwociny (i wymaz pod mikroskopem) będzie również oceniany co miesiąc w okresie leczenia (i co 6 miesięcy w fazie obserwacji).

Ramię interwencyjne:

Schemat w ramieniu interwencyjnym będzie zindywidualizowany i skonstruowany zgodnie z Xpert/MTB Ultra i będzie wynikał z ukierunkowanego sekwencjonowania genomu. Schemat zostanie opracowany przy użyciu leków z poniższej tabeli (nowa klasyfikacja WHO). Czas trwania leczenia będzie zgodny z wytycznymi National TB program (NTP), tj. pacjenci, którzy byli narażeni na leki drugiego rzutu przez ponad 1 miesiąc wcześniej, pacjenci, którzy wymagają zastąpienia kluczowego leku (tj. bedakiliny, linezolidu lub lewofloksacyny) , osoby z hemoglobiną < 8 g/dl lub pacjenci z powikłaną gruźlicą pozapłucną (zapalenie opon mózgowych, gruźlica kości i powikłana gruźlica jamy brzusznej) otrzymają dłuższy schemat leczenia (18-20 miesięcy z niektórymi lekami, takimi jak bedakilina i linezolid, przepisywanymi przez ok. 6 miesięcy), podczas gdy wszyscy pozostali pacjenci otrzymają zalecany krótszy schemat NTP (9-11 miesięcy, przy czym niektóre leki, takie jak bedakilina (6 miesięcy) i linezolid (2 miesiące), będą stosowane krócej).

Uwaga: Wytyczne SA dotyczące postępowania w MDR-TB są obecnie finalizowane, ale mogą ulec niewielkim zmianom lub z czasem; nasze badanie przyjmie ostateczną decyzję NTP w odniesieniu do wyboru/wskazań do schematu długiego i krótkiego kursu oraz odpowiedniego czasu trwania leczenia.

Grupowanie WHO Grupa A: obejmuje wszystkie trzy leki (chyba że nie można ich stosować) - Bedakilina, linezolid, lewofloksacyna Grupa B: dodaje oba leki (chyba że nie można ich stosować) - klofazymina, cykloseryna/teryzydon Grupa C: dodaje się w celu uzupełnienia schematu oraz gdy nie można stosować leków z grupy A i B - PZA, Delaminid, Ethambutol, Imipenem-cylastyna/ Meropenem, Amikacyna/ Streptomycyna, Izoniazyd w dużej dawce, Etionamid/ Protionamid, p-aminosalicyl, Terizidone

Ramię konwencjonalne:

Leczenie w ramieniu konwencjonalnym będzie zgodne z zaleceniami Narodowego Programu TB. Uwzględnieni zostaną pacjenci stosujący krótko- i długoterminowy schemat leczenia.

Konwencjonalny schemat leczenia MDR-TB u dorosłych zgodnie z wytycznymi Departamentu Polityki Zdrowotnej SA dotyczącymi leczenia MDR:

NARKOTYKI:

Bedakilina (Bdq) 6 miesięcy Codzienne dawkowanie Linezolid (Lzd) Tylko 2 miesiące Codziennie Lewofloksacyna Codziennie Klofazymina Codziennie PZA Codziennie Etambutol Codziennie Duża dawka INH Codziennie

Ramię konwencjonalne zostało przejęte z NTP. Wszelkie zmiany standardu opieki wprowadzone przez NTP zostaną odzwierciedlone w ramieniu konwencjonalnym.

Punkty końcowe badania:

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: wykonalność i wpływ ukierunkowanego sekwencjonowania genomu w celu zainicjowania co najmniej pięciu skutecznych leków na gruźlicę w ciągu 14 dni od diagnozy (referencyjny standard fenotypowy DST). Wykonalność jest równorzędnym pierwszorzędnym punktem końcowym.

• Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności:

  • odsetek korzystnych wyników (określony czasowo 6, 12, 18, 24 miesiące po rozpoczęciu leczenia)
  • określony w czasie wskaźnik niepowodzeń leczenia
  • specyficzne dla czasu współczynniki konwersji kultur
  • określony czasowo wskaźnik nawrotów (w tym 6 i 12 miesięcy obserwacji)
  • specyficzne dla czasu wskaźniki wzmocnienia rezystancji
  • odsetek zdarzeń niepożądanych
  • Opłacalność

Obliczenia wielkości próbki:

Szacujemy, że odsetek pacjentów otrzymujących skuteczne leczenie (co najmniej 5 leków rozpoczętych w ciągu 14 dni) wyniesie odpowiednio ~47% i ~82% w ramieniu konwencjonalnym i interwencyjnym (w zaokrągleniu zachowawczym do 50% i 80%; zob. tabela 4 poniżej, aby zapoznać się z podsumowaniem przedstawiającym szczegółowe obliczenia dotyczące konkretnego leku, oparte na opublikowanych danych z kilku przełomowych badań(1-5)). Zindywidualizowana terapia w ramieniu interwencyjnym, oparta na odpowiednich odczytach sekwencjonowania oraz dostępności odczytów wrażliwości na etambutol i pirazynamid, znacznie zmniejszy nieskuteczność leków i umożliwi zastosowanie skutecznych alternatyw.

W oparciu o założenia przedstawione w Tabeli 5, wielkość próby 100 pacjentów pozwoli nam wykryć 30% różnicę w pierwotnym wyniku między ramionami przy założeniu 95% ufności i 80% mocy, biorąc pod uwagę 10% utratę obserwacji stawka i dodatkowy dodatek w wysokości 1% na analizę tymczasową (przeprowadzaną po zrekrutowaniu 50 pacjentów). Uważamy, że różnica 30% byłaby wymagana, aby mieć znaczenie kliniczne pod względem wyniku w stosunku do inwestycji w zasoby. Zaprojektowaliśmy wieloetapową próbę, a obliczenia wielkości próby dla etapów w celu określenia sześciomiesięcznego korzystnego wskaźnika wyników i sześciomiesięcznego współczynnika konwersji hodowli oraz dwunastomiesięcznego wskaźnika korzystnych wyników przedstawiono w Tabeli 5.

Czas trwania okresu próbnego:

Obie grupy będą rekrutować w stosunku 1:1, a czas trwania leczenia będzie wynosił 9-11 miesięcy (lub 18-20 miesięcy), niezależnie od grupy, do której zostanie przydzielony uczestnik. Obserwacja będzie trwała łącznie 12 miesięcy dla obu ramion po zakończeniu leczenia.

Względy etyczne i zarządcze:

(i) Świadoma zgoda zostanie uzyskana od wszystkich pacjentów. Formularz zgody zostanie przetłumaczony na odpowiednie języki lokalne, aw razie potrzeby udostępnieni zostaną tłumacze. Dane będą traktowane jako poufne i chronione hasłem, a wszystkie dane osobowe zostaną usunięte z informacji związanych z badaniami. Pacjenci będą mieli możliwość wycofania się z badania w dowolnym momencie. Pacjentki w ciąży nie będą przyjmowane. Podczas przeprowadzania badania nie będzie uprzedzeń ze względu na płeć. To badanie nie będzie dyskryminować osób zakażonych wirusem HIV i będzie rekrutować zarówno osoby zakażone wirusem HIV, jak i niezakażone. Nowo zdiagnozowani uczestnicy zakażeni wirusem HIV otrzymają leczenie ARV przy użyciu newirapiny lub kombinacji lopinawiru/rytonawiru z dwoma innymi NRTI (dla zgodności z bedakiliną). Uczestnicy zakażeni wirusem HIV, którzy już stosują alternatywne schematy leczenia ARV, zostaną przeniesieni na wyżej wymieniony schemat.

(v) Uczestnicy, u których leczenie gruźlicy MDR zakończyło się niepowodzeniem: W ramieniu konwencjonalnym postępowanie w przypadku niepowodzenia leczenia gruźlicy MDR będzie zgodne z wytycznymi NTP (z wytycznymi komitetów wojewódzkich i krajowych). W ramieniu interwencyjnym uczestnicy, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem, zostaną skierowani do NTP i przedstawią komitetom wojewódzkim i krajowym zalecenia oparte na rozszerzonym schemacie DST.

(vi) Postępowanie w przypadkach nawrotu i ponownej infekcji w obu ramionach leczenia: Jak w przypadku niepowodzenia leczenia.

Ubezpieczenie urazów związanych z badaniami:

Ubezpieczenie bez winy Uniwersytetu w Kapsztadzie