Teste para tratar a tuberculose: impacto da terapia individualizada guiada por sequenciamento de escarro nos resultados da tuberculose resistente a medicamentos (T3-RCT)

Objetivos do teste:

Objetivo 1: Conduzir um estudo controlado randomizado para determinar o impacto do sequenciamento direcionado baseado em escarro na detecção de resistência a medicamentos de segunda linha para TB em comparação com o padrão programático atual de tratamento (Hain MDRTBplus/sl e teste fenotípico adjunto de suscetibilidade a medicamentos) quando usado informar sobre o tratamento para TB-MDR.

Subobjetivo 1.1: Determinar a proporção de pacientes (nos grupos de controle e convencional) colocados em ≥ 5 medicamentos prováveis ​​eficazes dentro de 14 dias do diagnóstico de tuberculose resistente à rifampicina (a diretriz atual da OMS) nos dois grupos (sequenciamento direcionado versus LPA e testes fenotípicos).

Subobjetivo 1.2: Determinar os resultados relacionados ao tratamento com tempo específico (taxas de resultados favoráveis ​​de 6, 12 e 18-20 meses), amplificação das taxas de resistência a medicamentos (número de medicamentos) e alteração de 6 meses nos escores de doenças da radiografia de tórax nos dois grupos.

Subobjetivo 1.3: Determinar a prevalência de populações bacterianas heterorresistentes minoritárias em pacientes nos mesmos dois grupos e a mudança nessas populações durante o curso do tratamento.

Objetivo 2: Comparar os pipelines de sequenciamento resistentes a drogas atualmente disponíveis para precisão diagnóstica, sensibilidade, especificidade e valor preditivo em comparação com testes fenotípicos de suscetibilidade a drogas baseados em cultura.

Objetivo 3: Comparar a viabilidade, precisão, tempo de resposta e implicações de custo das abordagens de diagnóstico mencionadas acima.

População de pacientes:

O estágio 1 deste estudo de vários estágios recrutará 100 pacientes (os estágios 2 e 3 serão realizados apenas se o resultado primário tiver sido alcançado no estudo de estágio 1). Pacientes com idade > 18 anos com diagnóstico recente de tuberculose pulmonar resistente à rifampicina serão recrutados nos dois locais de recrutamento do estudo. Ambos os pacientes infectados pelo HIV e não infectados serão elegíveis para participação.

A equipe do estudo será encaminhada para casos resistentes à rifampicina recém-diagnosticados pela equipe das Clínicas de TB da Cidade do Cabo e hospitais específicos para TB (após uma discussão com os pacientes) em cada local. Assim que o diagnóstico do paciente for divulgado pelo médico responsável pela tuberculose, a equipe do estudo se reunirá com o paciente após o início do tratamento. A equipe do estudo fará a triagem dos potenciais participantes quanto à elegibilidade para participar do estudo de acordo com os seguintes critérios:

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem atender a TODOS os seguintes critérios de inclusão para participar:

• Cultura recém-diagnosticada e/ou Xpert/MTB TB pulmonar ultra positiva
• Resistência à rifampicina detectada usando o GeneXpert
• Fornecer consentimento informado por escrito antes de todos os procedimentos relacionados ao estudo
• Masculino ou feminino com idade igual ou superior a 18 anos.
• Pacientes em tratamento de TB por menos ou igual a 7 dias.
• Os pacientes que recebem o regime de MDR-TB mais curto e mais longo serão elegíveis.

Critério de exclusão:

Os indivíduos serão excluídos da participação se atenderem a QUALQUER um dos seguintes critérios:

• Um sujeito que, na opinião do investigador, provavelmente não conseguirá fazer visitas regulares ao local do estudo, seja por causa de restrições de viagem, abuso de drogas ou álcool ou outro motivo.
• Atualmente em tratamento para MDR-TB e completou 7 dias de tratamento.
• Qualquer participante com uma condição médica pré-existente clinicamente significativa que, na opinião do investigador, pode piorar significativamente com a participação do paciente no estudo
• Qualquer sujeito com pontuação de Karnofsky < 50.
• Ter participado de outros estudos clínicos dentro de 8 semanas antes do início do estudo, onde foram usados ​​agentes em investigação que podem impactar potencialmente o resultado do estudo atual.
• Participante que está grávida, amamentando (e não deseja parar) ou planejando engravidar dentro de 6 meses após o término do tratamento.
• Qualquer anormalidade laboratorial pré-existente que, na opinião do investigador, colocará o participante em risco (consulte o protocolo detalhado para o grau de anormalidade).

Todos os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão devem ser atendidos antes da inscrição e randomização. Sempre que o investigador tiver motivos para suspeitar que possa haver um problema de saúde (que não seja TB), a participação só deve ser considerada após discussão do caso com o monitor médico.

Projeto de teste:

Será realizado um ensaio pragmático de prova de conceito randomizado e controlado.

Este será um estudo multi-braços e estágios múltiplos (MAMS) com três estágios. Atualmente, temos financiamento para concluir o estágio 1, mas mais financiamento será disponibilizado por meio do MRC AMR EMU (PI = K Dheda) se os resultados primários forem alcançados.

Medida de desfecho primário do estágio 1: Proporção de pacientes iniciados no tratamento com ≥5 medicamentos prováveis ​​eficazes dentro de 14 dias após o diagnóstico de tuberculose resistente à rifampicina em cada grupo (n=100).

Medida de resultado primário do estágio 2: taxas de resultados desfavoráveis ​​de seis meses em cada grupo (n = 230, incluindo pacientes do estágio 1).

Medida de resultado primário do estágio 3: Fim do tratamento (12 ou 18-20 meses, dependendo do regime usado) taxa de resultado desfavorável em cada grupo (n = 280, incluindo pacientes do estágio 2)

Os participantes inscritos serão randomizados 1:1 (aberto) para receber o tratamento padrão empírico (9-11 meses ou, às vezes, o regime de tratamento convencional de 18-20 meses) ou o regime de intervenção individualizado para MDR-TB.

A duração do tratamento no braço convencional será de 9 a 11 meses, ou 18 a 20 meses, com base nas Diretrizes de Política do Departamento de Saúde da SA para o tratamento de MDR, com cultura de escarro (e baciloscopia) sendo avaliada mensalmente durante o período de tratamento ( e 6 meses durante o período de acompanhamento). No braço intervencionista, a cultura de escarro (e baciloscopia) também será avaliada mensalmente durante o período de tratamento (e 6 meses durante a fase de acompanhamento).

braço de intervenção:

O regime no braço intervencionista será individualizado e construído de acordo com o Xpert/MTB Ultra e resulta do sequenciamento do genoma direcionado. O esquema será desenvolvido com os medicamentos da tabela abaixo (nova classificação da OMS). A duração do tratamento estará de acordo com as diretrizes do Programa Nacional de TB (NTP), ou seja, pacientes que foram expostos a medicamentos de segunda linha por > 1 mês antes, pacientes que requerem substituição de um medicamento principal (ou seja, bedaquilina, linezolida ou levofloxacina) , aqueles com hemoglobina < 8g/dl, ou pacientes com tuberculose extrapulmonar complicada (meningite, osso e tuberculose abdominal complicada), receberão o regime mais longo (18-20 meses com alguns medicamentos como bedaquilina e linezolida sendo prescritos para ~ 6 meses), enquanto todos os outros pacientes receberão o esquema mais curto recomendado pelo NTP (9-11 meses com alguns medicamentos, como bedaquilina (6 meses) e linezolida (2 meses), sendo usados ​​por menor duração).

Nota: As diretrizes SA para o gerenciamento de MDR-TB estão atualmente finalizadas, mas podem mudar ligeiramente ou ao longo do tempo; nosso estudo adotará a decisão final do NTP com relação à seleção/indicações para o regime de curso longo versus curto e sua respectiva duração de tratamento.

Grupo A da OMS: Incluir todos os três medicamentos (a menos que não possam ser usados) - Bedaquilina, Linezolida, Levofloxacina Grupo B: Adicionar os dois medicamentos (a menos que não possam ser usados) - Clofazimina, Cicloserina/ Terizidona Grupo C: Adicionar para completar o regime e quando medicamentos do Grupo A e B não podem ser usados ​​- PZA, Delaminida, Etambutol, Imipenem-cilastin/ Meropenem, Amicacina/ Estreptomicina, Isoniazida em alta dose, Etionamida/ Protionamida, p-aminosalicílico, Terizidona

Braço Convencional:

O tratamento no braço convencional será feito de acordo com as recomendações do Programa Nacional de TB. Pacientes em regime de curso curto e longo serão incluídos.

Regime convencional para adultos MDR-TB de acordo com as Diretrizes de Política do Departamento de Saúde da SA sobre o tratamento de MDR:

DROGAS:

Bedaquilina (Bdq) 6 meses Dose diária Linezolida (Lzd) Apenas 2 meses Diariamente Levofloxacina Diariamente Clofazimina Diariamente PZA Diariamente Etambutol Diariamente Dose alta INH Diariamente

O braço convencional é adotado do NTP. Quaisquer alterações do NTP no padrão de atendimento serão refletidas no braço convencional.

Pontos finais do estudo:

• Endpoint Primário: viabilidade e impacto do sequenciamento do genoma direcionado para iniciar mais ou igual a cinco medicamentos eficazes para TB dentro de 14 dias após o diagnóstico (DST fenotípico padrão de referência). A viabilidade é um ponto final co-primário.

• Desfechos secundários de eficácia:

  • taxa de resultado favorável (tempo específico 6, 12, 18, 24 meses após o início do tratamento)
  • taxa específica de tempo de falha do tratamento
  • taxas de conversão de cultura específicas do tempo
  • taxa de recidiva específica do tempo (incluindo os 6 e 12 meses de acompanhamento)
  • taxas específicas de tempo de amplificação de resistência
  • taxas de eventos adversos
  • custo-eficácia

Cálculos de tamanho de amostra:

Estimamos que a proporção de pacientes recebendo tratamento eficaz (pelo menos 5 medicamentos iniciados em 14 dias) será de ~47% e ~82% nos braços convencional e de intervenção, respectivamente (arredondado conservadoramente para 50% e 80%; consulte a tabela 4 abaixo para uma leitura resumida representando cálculos específicos de medicamentos detalhados com base em dados publicados de vários estudos seminais(1-5)). A terapia individualizada no braço de intervenção, com base em leituras de sequenciamento apropriadas, e a disponibilidade de leituras de suscetibilidade para etambutol e pirazinamida reduzirão muito os medicamentos ineficazes e permitirão o uso de alternativas eficazes.

Com base nas suposições descritas na Tabela 5, um tamanho de amostra de 100 pacientes nos permitirá detectar uma diferença de 30% no desfecho primário entre os braços assumindo 95% de confiança e 80% de poder, considerando uma perda de acompanhamento de 10% taxa e uma permissão adicional de 1% para análise intermediária (realizada após o recrutamento de 50 pacientes). Achamos que uma diferença de 30% é o que seria necessário para ser significativo clinicamente em termos de resultado em relação ao investimento de recursos. Nós projetamos um estudo de vários estágios e os cálculos do tamanho da amostra para os estágios para determinar a taxa de resultado favorável de seis meses, a taxa de conversão de cultura de seis meses e a taxa de resultado favorável de doze meses são mostrados na Tabela 5.

Duração do teste:

Ambos os braços recrutarão 1:1 com a duração do tratamento sendo de 9 a 11 meses (ou 18 a 20 meses), independentemente do braço ao qual o participante possa ser designado. O acompanhamento terá uma duração total de 12 meses para ambos os braços após a conclusão do tratamento.

Considerações éticas e de gestão:

(i) O consentimento informado será obtido de todos os pacientes. O formulário de consentimento será traduzido para os idiomas locais relevantes e intérpretes serão disponibilizados quando necessário. Os dados serão mantidos em sigilo e protegidos por senha, com todos os identificadores pessoais removidos das informações relacionadas à pesquisa. Os pacientes terão a opção de desistir do estudo a qualquer momento. Pacientes grávidas não serão inscritas. Não haverá viés de gênero durante a condução do estudo. Este estudo não discriminará pessoas infectadas pelo HIV e recrutará pessoas infectadas e não infectadas pelo HIV. Os participantes recém-diagnosticados infectados pelo HIV iniciarão o tratamento ARV usando nevirapina ou uma combinação de lopinavir/ritonavir com dois outros NRTIs (para compatibilidade com bedaquilina). Os participantes infectados pelo HIV que já estejam em regimes alternativos de tratamento ARV serão alterados para o regime mencionado acima.

(v) Participantes cujo tratamento de MDR-TB falhou: No braço convencional, a gestão do tratamento de MDR-TB falhou de acordo com as diretrizes do NTP (com orientação dos comitês provinciais e nacionais). No braço intervencionista, os participantes em que o tratamento falhou serão encaminhados ao NTP e apresentados aos comitês provinciais e nacionais com recomendações baseadas no padrão estendido de horário de verão.

(vi) Gestão de casos de recidiva e reinfecção em qualquer um dos braços de tratamento: De acordo com os casos de falha do tratamento.

Seguro para lesões relacionadas à pesquisa:

Fornecido pelo seguro sem falhas da Universidade da Cidade do Cabo