Test zur Behandlung von TB: Auswirkungen einer Sputum-Sequenzierungs-geführten individualisierten Therapie auf die Ergebnisse bei arzneimittelresistenter Tuberkulose (T3-RCT)

Versuchsziele:

Ziel 1: Durchführung einer randomisierten kontrollierten Studie zur Bestimmung der Auswirkungen der sputumbasierten gezielten Sequenzierung auf die Erkennung von Resistenzen gegen Zweitlinien-TB-Medikamente im Vergleich zum aktuellen programmatischen Behandlungsstandard (Hain MDRTBplus/sl und ergänzende phänotypische Arzneimittel-Empfindlichkeitstests) bei Verwendung um über die Behandlung von MDR-TB zu informieren.

Teilziel 1.1: Bestimmung des Anteils der Patienten (in der Kontroll- und der konventionellen Gruppe), die innerhalb von 14 Tagen nach der Diagnose einer Rifampicin-resistenten Tuberkulose (der aktuellen WHO-Leitlinie) auf ≥ 5 wahrscheinlich wirksame Medikamente in den beiden Gruppen (gezielte Sequenzierung versus LPA und phänotypischer Test).

Unterziel 1.2: Bestimmung zeitspezifischer behandlungsbezogener Ergebnisse (6, 12 und 18-20 Monate günstige Ergebnisraten), Verstärkung der Arzneimittelresistenzraten (Anzahl der Arzneimittel) und 6-Monats-Änderung der Krankheitswerte im Röntgenbild des Brustkorbs in den beiden Gruppen.

Unterziel 1.3: Bestimmung der Prävalenz heteroresistenter Bakterienpopulationen von Minderheiten bei Patienten derselben zwei Gruppen und der Veränderung dieser Populationen im Verlauf der Behandlung.

Ziel 2: Vergleich der derzeit verfügbaren arzneimittelresistenten Sequenzierungspipelines auf diagnostische Genauigkeit, Sensitivität, Spezifität und Vorhersagewert im Vergleich zu kulturbasierten phänotypischen Arzneimittelempfindlichkeitstests.

Ziel 3: Vergleich der Machbarkeit, Genauigkeit, Durchlaufzeit und der Kostenauswirkungen der oben genannten diagnostischen Ansätze.

Patientenpopulation:

Phase 1 dieser mehrstufigen Studie wird 100 Patienten rekrutieren (Phase 2 und 3 werden nur durchgeführt, wenn der primäre Endpunkt in der Phase-1-Studie erreicht wurde). Patienten im Alter von > 18 Jahren mit neu diagnostizierter pulmonaler Rifampicin-resistenter Tuberkulose werden aus den beiden Rekrutierungszentren der Studie rekrutiert. Teilnahmeberechtigt sind sowohl HIV-infizierte als auch nicht infizierte Patienten.

Das Studienpersonal wird neu diagnostizierte, Rifampicin-resistente Fälle von den Mitarbeitern der TB-Kliniken der Stadt Kapstadt und TB-spezifischen Krankenhäusern (nach einem Gespräch mit den Patienten) an jedem Standort überwiesen. Sobald die Diagnose des Patienten vom behandelnden TB-Arzt bekannt gegeben wurde, wird das Studienteam den Patienten nach Beginn der Behandlung treffen. Das Studienpersonal wird die potenziellen Teilnehmer anhand der folgenden Kriterien auf ihre Eignung zur Teilnahme an der Studie prüfen:

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen ALLE der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um teilnehmen zu können:

• Neu diagnostizierte Kultur und/oder Xpert/MTB Ultra positive Lungen-TB
• Rifampicin-Resistenz nachgewiesen mit GeneXpert
• Geben Sie vor allen studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung ab
• Mann oder Frau ab 18 Jahren.
• Patienten unter TB-Behandlung für weniger als oder gleich 7 Tage.
• Patienten, die sowohl das kürzere als auch das längere MDR-TB-Regime erhalten, sind geeignet.

Ausschlusskriterien:

Probanden werden von der Teilnahme ausgeschlossen, wenn sie EINES der folgenden Kriterien erfüllen:

• Ein Proband, der nach Ansicht des Prüfarztes aufgrund von Reisebeschränkungen, Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder aus anderen Gründen wahrscheinlich nicht mit regelmäßigen Besuchen des Prüfzentrums fertig wird.
• Derzeit in MDR-TB-Behandlung und abgeschlossene 7-tägige Behandlung.
• Jeder Teilnehmer mit einer klinisch signifikanten, bereits bestehenden Erkrankung, die sich nach Ansicht des Prüfarztes durch die Teilnahme des Patienten an der Studie erheblich verschlechtern könnte
• Jedes Fach mit einem Karnofsky-Score < 50.
• Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 8 Wochen vor Studienbeginn, in denen Prüfsubstanzen verwendet wurden, die sich möglicherweise auf das aktuelle Studienergebnis auswirken können.
• Teilnehmerin, die schwanger ist, stillt (und nicht bereit ist aufzuhören) oder plant, innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Behandlung ein Kind zu zeugen.
• Jede vorbestehende Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer einem Risiko aussetzt (siehe detailliertes Protokoll für den Grad der Anomalie).

Alle Einschluss- und keine Ausschlusskriterien müssen vor der Aufnahme und Randomisierung erfüllt sein. Wenn der Prüfer Grund zur Annahme hat, dass ein Gesundheitsproblem (außer Tuberkulose) vorliegen könnte, sollte die Teilnahme nur nach Rücksprache mit dem medizinischen Betreuer in Erwägung gezogen werden.

Versuchsdesign:

Es wird eine offene, pragmatische, randomisierte, kontrollierte Studie zum Nachweis des Konzepts durchgeführt.

Dies wird eine mehrarmige mehrstufige Studie (MAMS) mit drei Phasen sein. Wir verfügen derzeit über Mittel, um Phase 1 abzuschließen, aber weitere Mittel werden über die MRC AMR EMU (PI = K Dheda) bereitgestellt, wenn die primären Ergebnisse erreicht werden.

Primärer Endpunkt der Phase 1: Anteil der Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach der Diagnose einer Rifampicin-resistenten Tuberkulose eine Behandlung mit ≥5 wahrscheinlich wirksamen Arzneimitteln begonnen haben (n = 100).

Primärer Endpunkt der Stufe 2: Ungünstige Sechs-Monats-Ergebnisraten in jeder Gruppe (n = 230 einschließlich der Patienten der Stufe 1).

Primärer Endpunkt der Phase 3: Ende der Behandlung (12 oder 18–20 Monate, je nach verwendetem Regime) ungünstige Ergebnisrate in jeder Gruppe (n = 280 einschließlich der Patienten der Phase 2)

Eingeschriebene Teilnehmer werden 1:1 (offen) randomisiert, um entweder den empirischen Behandlungsstandard (9-11 Monate oder manchmal das 18-20-monatige konventionelle Behandlungsschema) oder das individualisierte Interventionsschema für MDR-TB zu erhalten.

Die Behandlungsdauer im konventionellen Arm beträgt 9-11 Monate oder 18-20 Monate, basierend auf den SA Department of Health Policy Guidelines für die Behandlung von MDR, wobei die Sputumkultur (und die Abstrichmikroskopie) während des Behandlungszeitraums monatlich ausgewertet werden ( und 6 Monate während der Nachbeobachtungszeit). Im interventionellen Arm wird die Sputumkultur (und Abstrichmikroskopie) während der Behandlungsdauer ebenfalls monatlich (und während der Nachsorgephase 6 Monate) ausgewertet.

Interventionsarm:

Das Regime im Interventionsarm wird individualisiert und in Übereinstimmung mit dem Xpert/MTB Ultra konstruiert und resultiert aus einer gezielten Genomsequenzierung. Das Regime wird unter Verwendung von Arzneimitteln aus der folgenden Tabelle entwickelt (neue WHO-Klassifikation). Die Dauer der Behandlung entspricht den Richtlinien des National TB Program (NTP), d. h. Patienten, die zuvor > 1 Monat mit Zweitlinienmedikamenten behandelt wurden, Patienten, die eine Substitution eines Schlüsselmedikaments benötigen (d. h. Bedaquilin, Linezolid oder Levofloxacin). , Patienten mit einem Hämoglobinwert von < 8 g/dl oder Patienten mit komplizierter extrapulmonaler TB (Meningitis, Knochen- und komplizierte abdominale TB) erhalten die längere Therapie (18-20 Monate, wobei einige Medikamente wie Bedaquilin und Linezolid für ~ verschrieben werden 6 Monate), während alle anderen Patienten das von NTP empfohlene kürzere Regime erhalten (9-11 Monate, wobei einige Medikamente wie Bedaquilin (6 Monate) und Linezolid (2 Monate) für eine kürzere Dauer verwendet werden).

Hinweis: Die SA-Richtlinien für das Management von MDR-TB sind derzeit fertiggestellt, können sich jedoch geringfügig oder im Laufe der Zeit ändern. unsere Studie wird die endgültige Entscheidung des NTP in Bezug auf die Auswahl/Indikationen für das Lang- vs. Kurzzeitschema und ihre jeweilige Behandlungsdauer übernehmen.

WHO-Gruppierung Gruppe A: Schließen Sie alle drei Medikamente ein (sofern sie nicht verwendet werden können) - Bedaquilin, Linezolid, Levofloxacin Gruppe B: Fügen Sie beide Arzneimittel hinzu (sofern sie nicht verwendet werden können) - Clofazimin, Cycloserin/Terizidon Gruppe C: Fügen Sie hinzu, um das Regime zu vervollständigen und wenn Arzneimittel der Gruppen A und B nicht angewendet werden können – PZA, Delaminid, Ethambutol, Imipenem-Cilastin/Meropenem, Amikacin/Streptomycin, hochdosiertes Isoniazid, Ethionamid/Prothionamid, p-Aminosalicylsäure, Terizidon

Konventioneller Arm:

Die Behandlung im konventionellen Arm erfolgt gemäß den Empfehlungen des National TB Program. Patienten mit Kurz- und Langzeittherapie werden eingeschlossen.

Herkömmliches Regime für MDR-TB bei Erwachsenen gemäß den Richtlinien des südafrikanischen Gesundheitsministeriums zur Behandlung von MDR:

DROGEN:

Bedaquilin (Bdq) 6 Monate Tägliche Dosierung Linezolid (Lzd) Nur 2 Monate Täglich Levofloxacin Täglich Clofazimin Täglich PZA Täglich Ethambutol Täglich Hohe Dosis INH Täglich

Der konventionelle Arm wird vom NTP übernommen. Alle Änderungen des NTP am Behandlungsstandard werden im konventionellen Zweig widergespiegelt.

Studienendpunkte:

• Primärer Endpunkt: Durchführbarkeit und Wirkung einer gezielten Genomsequenzierung zur Einleitung von mehr als oder gleich fünf wirksamen TB-Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach der Diagnose (Referenzstandard für phänotypische DST). Machbarkeit ist ein co-primärer Endpunkt.

• Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte:

  • günstige Ergebnisrate (zeitspezifisch 6, 12, 18, 24 Monate nach Behandlungsbeginn)
  • zeitspezifische Rate des Behandlungsversagens
  • zeitspezifische kulturelle Konversionsraten
  • zeitspezifische Schubrate (einschließlich 6 und 12 Monate Nachbeobachtung)
  • zeitspezifische Raten der Widerstandsverstärkung
  • Nebenwirkungsraten
  • Kosteneffektivität

Berechnungen der Stichprobengröße:

Wir schätzen, dass der Anteil der Patienten, die eine wirksame Behandlung erhalten (mindestens 5 Medikamente innerhalb von 14 Tagen begonnen) in den konventionellen und Interventionsarmen ~47 % bzw. ~82 % beträgt (konservativ gerundet auf 50 % bzw. 80 %; siehe Tabelle 4 unten für eine zusammenfassende Darstellung, die detaillierte arzneimittelspezifische Berechnungen auf der Grundlage veröffentlichter Daten aus mehreren wegweisenden Studien darstellt(1-5)). Eine individualisierte Therapie im Interventionsarm, basierend auf geeigneten Sequenzierungswerten und der Verfügbarkeit von Empfindlichkeitswerten für Ethambutol und Pyrazinamid, wird unwirksame Medikamente stark reduzieren und den Einsatz wirksamer Alternativen ermöglichen.

Basierend auf den Annahmen in Tabelle 5 ermöglicht uns eine Stichprobengröße von 100 Patienten, einen Unterschied von 30 % im primären Ergebnis zwischen den Armen zu erkennen, wenn man von 95 % Konfidenz und 80 % Aussagekraft ausgeht, wenn man einen Verlust von 10 % bis zum Follow-up berücksichtigt Rate und eine zusätzliche 1 %-Zulage für Zwischenanalysen (durchgeführt, nachdem 50 Patienten rekrutiert wurden). Wir glauben, dass ein Unterschied von 30 % erforderlich wäre, um im Hinblick auf das Ergebnis im Verhältnis zur Ressourceninvestition klinisch bedeutsam zu sein. Wir haben eine mehrstufige Studie entworfen, und die Berechnungen der Stichprobengröße für die Stufen zur Bestimmung der sechsmonatigen positiven Ergebnisrate, der sechsmonatigen Kulturumwandlungsrate und der zwölfmonatigen günstigen Ergebnisrate sind in Tabelle 5 dargestellt.

Probezeit:

Beide Arme werden 1:1 rekrutiert, wobei die Behandlungsdauer 9-11 Monate (oder 18-20 Monate) beträgt, unabhängig davon, welchem ​​Arm der Teilnehmer zugewiesen wird. Die Nachsorge dauert insgesamt 12 Monate für beide Arme nach Abschluss der Behandlung.

Ethische und Management-Überlegungen:

(i) Von allen Patienten wird eine informierte Zustimmung eingeholt. Die Einverständniserklärung wird in die jeweiligen Landessprachen übersetzt und bei Bedarf Dolmetscher zur Verfügung gestellt. Die Daten werden vertraulich behandelt und passwortgeschützt, wobei alle persönlichen Kennungen aus forschungsbezogenen Informationen entfernt werden. Die Patienten haben die Möglichkeit, jederzeit aus der Studie auszuscheiden. Schwangere Patientinnen werden nicht aufgenommen. Während der Durchführung der Studie wird es keine geschlechtsspezifischen Vorurteile geben. Diese Studie wird HIV-infizierte Personen nicht diskriminieren und sowohl HIV-infizierte als auch nicht infizierte Personen rekrutieren. Bei neu diagnostizierten HIV-infizierten Teilnehmern wird eine ARV-Behandlung mit entweder Nevirapin oder einer Lopinavir/Ritonavir-Kombination mit zwei anderen NRTIs (zur Kompatibilität mit Bedaquilin) ​​begonnen. HIV-infizierte Teilnehmer, die bereits alternative ARV-Behandlungsschemata erhalten, werden auf das oben genannte Schema umgestellt.

(v) Teilnehmer, deren MDR-TB-Behandlung fehlgeschlagen ist: Im konventionellen Arm erfolgt die Behandlung einer fehlgeschlagenen MDR-TB-Behandlung gemäß den NTP-Richtlinien (unter Anleitung der Provinz- und Nationalkomitees). In der Interventionsgruppe werden Teilnehmer, bei denen die Behandlung fehlgeschlagen ist, an das NTP überwiesen und den Provinz- und Nationalausschüssen Empfehlungen auf der Grundlage des erweiterten DST-Musters vorgelegt.

(vi) Behandlung von Rückfällen und Reinfektionen in beiden Behandlungsarmen: Wie bei Fällen mit Behandlungsversagen.

Versicherung für Forschungsschäden:

Zur Verfügung gestellt von der No-Fault Insurance der University of Cape Town