Tuberkuloosin hoitotesti: ysköksen sekvensointiohjatun yksilöllisen hoidon vaikutus lääkeresistentin tuberkuloosin tuloksiin (T3-RCT)

Kokeen tavoitteet:

Tavoite 1: Suorittaa satunnaistettu kontrolloitu koe selvittääkseen yskökseen perustuvan kohdistetun sekvensoinnin vaikutusta resistenssin havaitsemiseen toisen linjan tuberkuloosilääkkeitä vastaan ​​verrattuna nykyiseen ohjelmalliseen hoitostandardiin (Hain MDRTBplus/sl ja lisäfenotyyppinen lääkeherkkyystestaus) käytettäessä tiedottaa MDR-TB:n hoidosta.

Alatavoite 1.1: Määrittää potilaiden osuus (kontrolli- ja tavanomaisissa ryhmissä), joille on annettu ≥ 5 todennäköisesti tehokasta lääkettä 14 päivän sisällä rifampisiinille resistentin tuberkuloosin diagnoosista (nykyinen WHO:n ohje) kahdessa ryhmässä (kohdennettu sekvensointi vs. LPA ja LPA fenotyyppitestaus).

Alatavoite 1.2: Määrittää aikaspesifiset hoitoon liittyvät tulokset (6, 12 ja 18-20 kuukauden suotuisat lopputulokset), lääkeresistenssiasteiden vahvistuminen (lääkkeiden lukumäärä) ja 6 kuukauden muutos rintakehän röntgenkuvassa kahdessa ryhmässä.

Alatavoite 1.3: Selvittää vähemmistöjen heteroresistenttien bakteeripopulaatioiden esiintyvyys samoihin kahteen ryhmään kuuluvilla potilailla ja muutos näissä populaatioissa hoidon aikana.

Tavoite 2: Vertaa tällä hetkellä saatavilla olevia lääkeresistenttejä sekvensointiputkia diagnostisen tarkkuuden, herkkyyden, spesifisyyden ja ennustusarvon suhteen verrattuna viljelmään perustuvaan fenotyyppiseen lääkeherkkyystestaukseen.

Tavoite 3: Vertaa edellä mainittujen diagnostisten lähestymistapojen toteutettavuutta, tarkkuutta, läpimenoaikaa ja kustannusvaikutuksia.

Potilaspopulaatio:

Tämän monivaiheisen tutkimuksen vaiheeseen 1 otetaan mukaan 100 potilasta (vaiheet 2 ja 3 suoritetaan vain, jos ensisijainen tulos on saavutettu vaiheen 1 tutkimuksessa). Yli 18-vuotiaat potilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu keuhkojen rifampisiiniresistentti tuberkuloosi, rekrytoidaan kahdesta tutkimusrekrytointipaikasta. Sekä HIV-tartunnan saaneet että ei-tartunnan saaneet potilaat voivat osallistua.

Kapkaupungin kaupungin tuberkuloosiklinikan ja tuberkuloosikohtaisten sairaaloiden henkilökunta ohjaa tutkimushenkilöstölle äskettäin diagnosoidut, rifampisiinille vastustuskykyiset tapaukset (potilaiden kanssa käydyn keskustelun jälkeen). Kun hoitava tuberkuloosilääkäri on paljastanut potilaan diagnoosin, tutkimusryhmä tapaa potilaan hoidon aloittamisen jälkeen. Tutkimushenkilöstö seuloa mahdollisten osallistujien kelpoisuuden osallistua tutkimukseen seuraavien kriteerien mukaisesti:

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistujien on täytettävä KAIKKI seuraavat osallistumiskriteerit:

• Äskettäin diagnosoitu viljelmä ja/tai Xpert/MTB Ultra-positiivinen keuhko-TB
• Rifampisiiniresistenssi havaittu GeneXpertillä
• Anna kirjallinen tietoinen suostumus ennen kaikkia tutkimukseen liittyviä menettelyjä
• 18 vuotta täyttänyt mies tai nainen.
• Potilaat, jotka ovat saaneet tuberkuloosihoitoa enintään 7 päivää.
• Potilaat, jotka saavat sekä lyhyempää että pidempää MDR-TB-hoitoa, ovat kelvollisia.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt suljetaan pois osallistumisesta, jos he täyttävät JOKA tahansa seuraavista kriteereistä:

• Koehenkilö, joka tutkijan näkemyksen mukaan ei todennäköisesti selviä säännöllisistä käynneistä tutkimuspaikalla joko matkustusrajoitusten, huume- tai alkoholinkäytön tai muun syyn vuoksi.
• Tällä hetkellä MDR-TB-hoidossa ja 7 päivää kestänyt hoito.
• Jokainen osallistuja, jolla on kliinisesti merkittävä aiempi sairaus, jota tutkijan mielestä potilaan osallistuminen tutkimukseen voi merkittävästi pahentaa
• Mikä tahansa aihe, jonka Karnofsky-pistemäärä on < 50.
• Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin 8 viikon aikana ennen tutkimuksen alkua, joissa käytettiin tutkimusaineita, jotka saattavat vaikuttaa nykyiseen tutkimustulokseen.
• Osallistuja, joka on raskaana, imettää (eikä halua lopettaa) tai suunnittelee raskautta 6 kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta.
• Mikä tahansa olemassa oleva laboratoriopoikkeavuus, joka tutkijan näkemyksen mukaan saattaa osallistujan vaaraan (katso poikkeavuusaste yksityiskohtaisesta protokollasta).

Kaikki osallistumis- ja poissulkemiskriteerit on täytettävä ennen ilmoittautumista ja satunnaistamista. Aina kun tutkijalla on syytä epäillä, että kyseessä voi olla jokin terveysongelma (muu kuin tuberkuloosi), osallistumista tulee harkita vasta keskusteltuaan tapauksesta lääkärin kanssa.

Kokeilusuunnittelu:

Avoin käytännöllinen proof of concept satunnaistettu kontrolloitu tutkimus toteutetaan.

Tämä on monihaarainen monivaiheinen (MAMS) koe, jossa on kolme vaihetta. Meillä on tällä hetkellä rahoitusta vaiheen 1 loppuun saattamiseksi, mutta lisärahoitusta tarjotaan MRC AMR EMU:n (PI= K Dheda) kautta, jos ensisijaiset tulokset saavutetaan.

Vaiheen 1 ensisijainen tulosmittari: Niiden potilaiden osuus, joille aloitettiin hoito ≥ 5:llä todennäköisesti tehokkaalla lääkkeellä 14 päivän sisällä rifampisiinille resistentin tuberkuloosin diagnoosista kussakin ryhmässä (n = 100).

Vaiheen 2 ensisijainen tulosmittari: Kuuden kuukauden epäsuotuisat lopputulokset kussakin ryhmässä (n = 230, mukaan lukien vaiheen 1 potilaat).

Vaiheen 3 ensisijainen tulosmittaus: Hoidon lopetus (12 tai 18-20 kuukautta käytetystä hoito-ohjelmasta riippuen) epäsuotuisa lopputulos kussakin ryhmässä (n = 280, mukaan lukien vaiheen 2 potilaat)

Ilmoittautuneet osallistujat satunnaistetaan suhteessa 1:1 (avoin merkintä), jotta he saavat joko empiiristä hoitostandardia (9–11 kuukautta tai joskus 18–20 kuukauden perinteinen hoito-ohjelma) tai yksilöllisen interventio-ohjelman MDR-TB:n hoitoon.

Hoidon kesto perinteisessä haarassa on 9-11 kuukautta tai 18-20 kuukautta SA Department of Health Policy Guidelinesin MDR:n hoitoa koskevien ohjeiden mukaan, jolloin yskösviljelmä (ja sivelymikroskooppi) arvioidaan kuukausittain hoitojakson aikana ( ja 6 kuukauden välein seurantajakson aikana). Interventiohaarassa yskösviljelmä (ja sivelymikroskooppi) arvioidaan myös kuukausittain hoitojakson aikana (ja kuuden kuukauden välein seurantavaiheen aikana).

Interventiokäsi:

Hoito-ohjelma interventiohaarassa yksilöidään ja rakennetaan Xpert/MTB Ultran mukaisesti, ja se tulee kohdistetusta genomin sekvensoinnista. Hoito-ohjelma kehitetään käyttämällä alla olevan taulukon lääkkeitä (uusi WHO-luokitus). Hoidon kesto on kansallisen tuberkuloosiohjelman (NTP) ohjeiden mukainen eli potilaat, jotka ovat olleet alttiina toisen linjan lääkkeille yli kuukauden ajan, potilaat, jotka tarvitsevat vaihtoa keskeisellä lääkkeellä (esim. bedakiliini, linetsolidi tai levofloksasiini) , ne, joiden hemoglobiini on < 8 g/dl, tai potilaat, joilla on monimutkainen keuhkojen ulkopuolinen tuberkuloosi (aivokalvontulehdus, luutulehdus ja komplisoitunut vatsan tuberkuloosi), saavat pidempää hoito-ohjelmaa (18–20 kuukautta, ja joitain lääkkeitä, kuten bedakviliinia ja linetsolidia määrätään ~ 6 kuukautta), kun taas kaikki muut potilaat saavat NTP:n suosittelemaa lyhyempää hoito-ohjelmaa (9–11 kuukautta joidenkin lääkkeiden, kuten bedakiliinin (6 kuukautta) ja linetsolidin (2 kuukautta), käyttöä lyhyemmän ajan).

Huomautus: SA-ohjeet MDR-TB:n hallintaa varten ovat tällä hetkellä viimeisteltyjä, mutta ne voivat muuttua hieman tai ajan myötä. tutkimuksemme hyväksyy NTP:n lopullisen päätöksen pitkän vs. lyhyen hoitojakson valinnasta/indikaatioista ja niiden vastaavasta hoidon kestosta.

WHO:n ryhmä A: Sisällytä kaikki kolme lääkettä (ellei niitä voi käyttää) - Bedaquiliini, Linezolid, Levofloxacin Ryhmä B: Lisää molemmat lääkkeet (elleivät niitä voi käyttää) - Klofatsimiini, sykloseriini/teritsidoni Ryhmä C: Lisää hoito-ohjelman loppuunsaattamiseksi ja kun ryhmien A ja B lääkkeitä ei voida käyttää - PZA, delaminidi, etambutoli, imipeneemi-silastiini/meropeneemi, amikasiini/streptomysiini, suuriannoksinen isoniatsidi, etionamidi/protionamidi, p-aminosalisyyli, terisidoni

Perinteinen käsivarsi:

Hoito tavanomaisessa haarassa on kansallisen tuberkuloosiohjelman suositusten mukainen. Lyhyen ja pitkän hoitojakson potilaat otetaan mukaan.

Perinteinen hoito-ohjelma aikuisten MDR-TB:lle SA:n terveyspolitiikan ministeriön MDR:n hoitoa koskevien ohjeiden mukaisesti:

HUUMEET:

Bedakiliini (Bdq) 6 kuukautta Päivittäinen annostus Linetsolidi (Lzd) Vain 2 kuukautta Päivittäin Levofloksasiini Päivittäin Klofatsimiini Päivittäin PZA Päivittäin Etambutoli Päivittäin Suuri annos INH Päivittäin

Perinteinen käsivarsi on otettu NTP:stä. Kaikki NTP:n tekemät muutokset hoitotasoon näkyvät perinteisessä käsivarressa.

Tutkimuksen päätepisteet:

• Ensisijainen päätepiste: kohdistetun genomin sekvensoinnin toteutettavuus ja vaikutus aloittaa enemmän kuin viisi tehokasta tuberkuloosilääkettä 14 päivän kuluessa diagnoosista (referenssifenotyyppinen DST). Toteutettavuus on ensisijainen päätepiste.

• Toissijaiset tehon päätepisteet:

  • suotuisa tulosprosentti (aikakohtainen 6, 12, 18, 24 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen)
  • aikakohtainen hoidon epäonnistumisen määrä
  • aikakohtaiset kulttuurin muuntokurssit
  • aikakohtainen uusiutumisaste (mukaan lukien 6 ja 12 kuukauden seuranta)
  • aikakohtaiset vastuksen vahvistusnopeudet
  • haittatapahtumien määrä
  • kustannustehokkuus

Näytteen kokolaskelmat:

Arvioimme, että potilaiden osuus, jotka saavat tehokasta hoitoa (vähintään 5 lääkettä aloitettiin 14 päivän sisällä) on ~47 % ja noin 82 % tavanomaisessa ja interventiohaarassa (pyöristettynä konservatiivisesti 50 %:iin ja 80 %:iin; katso taulukko Kuvassa 4 on yhteenveto, joka edustaa yksityiskohtaisia ​​lääkekohtaisia ​​laskelmia, jotka perustuvat useista merkittävistä tutkimuksista julkaistuihin tietoihin (1–5). Yksilöllinen hoito interventiohaarassa, joka perustuu asianmukaisiin sekvensointilukemiin, ja herkkyysarvojen saatavuus etambutolille ja pyratsiiniamidille vähentävät suuresti tehottomia lääkkeitä ja mahdollistavat tehokkaiden vaihtoehtojen käytön.

Taulukossa 5 esitettyjen oletusten perusteella 100 potilaan otoskoko mahdollistaa 30 %:n eron haarojen ensisijaisessa tuloksessa olettaen 95 %:n luottamusta ja 80 %:n tehoa, kun otetaan huomioon seurannan menetys 10 %. ja 1 %:n lisäkorvaus välianalyysiin (suoritetaan sen jälkeen, kun 50 potilasta on rekrytoitu). Mielestämme 30 %:n ero vaaditaan, jotta se olisi kliinisesti mielekäs tulos suhteessa resurssiinvestointeihin. Olemme suunnitelleet monivaiheisen kokeen ja otoskokolaskelmat vaiheille kuuden kuukauden suotuisan tulosprosentin ja kuuden kuukauden viljelmän muuntoprosentin sekä kahdentoista kuukauden suotuisan lopputuloksen määrittämiseksi on esitetty taulukossa 5.

Kokeilujakson kesto:

Molemmat haarat rekrytoivat 1:1 hoidon keston ollessa 9–11 kuukautta (tai 18–20 kuukautta), riippumatta siitä, mihin haaraan osallistuja voidaan määrätä. Seuranta kestää molemmissa käsissä yhteensä 12 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen.

Eettiset ja johtamisnäkökohdat:

(i) Kaikilta potilailta hankitaan tietoinen suostumus. Suostumuslomake käännetään asianmukaisille paikallisille kielille ja tulkkeja tarjotaan tarvittaessa. Tiedot säilytetään luottamuksellisina ja salasanasuojattuina, ja kaikki henkilötunnisteet poistetaan tutkimukseen liittyvistä tiedoista. Potilaille annetaan mahdollisuus vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa. Raskaana olevia potilaita ei oteta mukaan. Tutkimuksen suorittamisen aikana ei esiinny sukupuoliharhaa. Tässä tutkimuksessa ei syrjitä HIV-tartunnan saaneita henkilöitä, ja siihen värvätään sekä HIV-tartunnan saaneita että ei-tartunnan saaneita henkilöitä. Äskettäin diagnosoiduille HIV-tartunnan saaneille osallistujille aloitetaan ARV-hoito joko nevirapiinilla tai lopinaviiri/ritonaviiriyhdistelmällä kahden muun NRTI:n kanssa (yhteensopivuuden vuoksi bedakiliinin kanssa). HIV-tartunnan saaneet, jotka ovat jo saaneet vaihtoehtoista ARV-hoitoa, vaihdetaan yllä mainittuun hoitoon.

(v) Osallistujat, joiden MDR-TB-hoito on epäonnistunut: Perinteisessä haarassa epäonnistuneen MDR-TB-hoidon hallinta tapahtuu NTP-ohjeiden mukaisesti (maakuntien ja kansallisten komiteoiden ohjeiden mukaisesti). Interventiohaarassa osanottajat, joiden hoito on epäonnistunut, ohjataan NTP:hen ja heille esitellään maakuntien ja kansallisten komiteoiden suosituksia, jotka perustuvat laajennettuun DST-malliin.

(vi) Relapsien ja uudelleeninfektioiden hoito kummassakin hoitohaarassa: Kuten tapaukset, joissa hoito epäonnistui.

Vakuutus tutkimukseen liittyvien tapaturmien varalta:

Tarjoaa Kapkaupungin yliopiston No-Fault Insurance