결핵 치료를 위한 테스트: 약물 내성 결핵의 결과에 대한 객담 시퀀싱 안내 개별 치료의 영향 (T3-RCT)

평가판 목표:

목표 1: 무작위 대조 시험을 수행하여 사용 시 현재 프로그램 방식 표준 치료(Hain MDRTBplus/sl 및 보조 표현형 약물 감수성 검사)와 비교하여 2차 결핵 약물에 대한 내성을 감지하는 데 있어 객담 기반 표적 염기서열 분석의 영향을 확인합니다. MDR-TB에 대한 치료를 알리기 위해.

하위 목표 1.1: 리팜피신 내성 결핵 진단(현재 WHO 가이드라인) 후 14일 이내에 5개 이상의 효과적인 약물을 투여받은 환자(대조군 및 기존 그룹)의 비율을 두 그룹(표적 염기서열 분석 대 LPA 및 표현형 테스트).

하위 목표 1.2: 시간별 치료 관련 결과(6, 12, 18-20개월의 양호한 결과 비율), 약물 내성 비율의 증폭(약물 수) 및 흉부 방사선 사진 질병 점수의 6개월 변화를 결정하기 위해 두 그룹에서.

하위 목표 1.3: 동일한 두 그룹의 환자에서 소수 이종 내성 세균 집단의 유병률과 치료 과정 중 이러한 집단의 변화를 확인합니다.

목표 2: 문화 기반 표현형 약물 감수성 테스트와 비교하여 진단 정확도, 민감도, 특이성 및 예측 가치에 대해 현재 사용 가능한 약물 내성 시퀀싱 파이프라인을 비교합니다.

목표 3: 위에서 언급한 진단 접근법의 타당성, 정확성, 처리 시간 및 비용 영향을 비교합니다.

환자 인구:

이 다단계 연구의 1단계는 100명의 환자를 모집합니다(2단계와 3단계는 1단계 연구에서 주요 결과가 달성된 경우에만 수행됨). 새로 진단된 폐 리팜피신 내성 결핵이 있는 > 18세의 환자는 2개의 연구 모집 사이트에서 모집될 것입니다. HIV에 감염된 환자와 감염되지 않은 환자 모두 참여할 수 있습니다.

연구 직원은 각 현장의 케이프타운 시 결핵 클리닉 및 결핵 특정 병원(환자와 논의 후)의 직원에 의해 새로 진단된 리팜피신 내성 사례를 추천받을 것입니다. 담당 결핵 의사가 환자의 진단을 공개하면 연구팀은 치료를 시작한 후 환자를 만날 것입니다. 연구 직원은 다음 기준에 따라 연구에 참여할 자격이 있는지에 대해 잠재적 참가자를 선별합니다.

포함 기준:

피험자는 참여하기 위해 다음 포함 기준을 모두 충족해야 합니다.

• 새로 진단된 배양 및/또는 Xpert/MTB 초양성 폐결핵
• GeneXpert를 사용하여 검출된 리팜피신 내성
• 모든 시험 관련 절차 이전에 서면 동의서를 제공합니다.
• 18세 이상의 남성 또는 여성.
• 7일 이하의 결핵 치료를 받는 환자.
• 단기 및 장기 다제내성결핵 요법을 모두 받는 환자는 자격이 있습니다.

제외 기준:

피험자는 다음 기준 중 하나라도 충족하는 경우 참여에서 제외됩니다.

• 조사관의 의견에 따라 여행 제약, 약물 또는 알코올 남용 또는 기타 이유로 시험 장소를 정기적으로 방문하는 데 대처할 가능성이 없는 피험자.
• 현재 MDR-TB 치료 중이며 치료 7일을 완료했습니다.
• 연구자의 의견에 따라 환자의 연구 참여로 인해 상당히 악화될 수 있는 임상적으로 중요한 기존 의학적 상태가 있는 모든 참가자
• Karnofsky 점수가 50 미만인 모든 과목.
• 현재 시험 결과에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 시험 물질이 사용된 시험 시작 전 8주 이내에 다른 임상 연구에 참여한 경우.
• 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 중단할 의사가 없거나 치료 중단 후 6개월 이내에 아이를 임신할 계획인 참여자.
• 연구자의 의견에 따라 참가자를 위험에 빠뜨릴 수 있는 기존 실험실 이상(이상 등급에 대한 자세한 프로토콜 참조).

모든 포함 및 제외 기준은 등록 및 무작위화 이전에 충족되어야 합니다. 조사관이 건강 문제(결핵 제외)가 있을 수 있다고 의심할 만한 이유가 있을 때마다 참여는 의료 모니터와 사례를 논의한 후에만 고려되어야 합니다.

시험 설계:

공개 라벨 실용적인 개념 증명 무작위 통제 시험이 수행됩니다.

이는 3단계로 구성된 MAMS(Multi-Arm Multi-staged) 시험이 될 것입니다. 현재 1단계를 완료하기 위한 자금이 있지만 주요 결과가 달성되면 MRC AMR EMU(PI= K Dheda)를 통해 추가 자금이 제공될 것입니다.

1단계 1차 결과 측정: 각 그룹(n=100)에서 리팜피신 내성 결핵 진단 후 14일 이내에 5개 이상의 효과적인 약물로 치료를 시작한 환자의 비율.

2단계 1차 결과 측정: 각 그룹에서 6개월 동안 불리한 결과 비율(n=230, 1단계 환자 포함).

3단계 1차 결과 측정: 치료 종료(사용된 요법에 따라 12개월 또는 18-20개월) 각 그룹의 바람직하지 않은 결과 비율(2단계 환자를 포함하여 n=280)

등록된 참가자는 MDR-TB에 대한 경험적 표준 치료(9-11개월 또는 때때로 18-20개월의 기존 치료 요법) 또는 개별화 중재 요법을 받기 위해 1:1(개방 라벨)로 무작위 배정됩니다.

기존 암의 치료 기간은 MDR 치료에 대한 SA 보건 정책 지침에 따라 9-11개월 또는 18-20개월이며 치료 기간 동안 매월 가래 배양(및 도말 현미경 검사)을 평가합니다. 및 후속 기간 동안 6개월). 중재적 팔에서 가래 배양(및 도말 현미경)은 또한 치료 기간 동안 매월(추적 단계 동안 6개월) 평가될 것입니다.

중재 팔:

중재적 팔의 요법은 Xpert/MTB Ultra에 따라 개별화되고 구성되며 표적 게놈 시퀀싱의 결과입니다. 요법은 아래 표의 약물을 사용하여 개발됩니다(새로운 WHO 분류). 치료 기간은 국가 결핵 프로그램(NTP) 지침에 따라 결정됩니다. , < 8g/dl의 헤모글로빈을 가진 사람 또는 복합 폐외 결핵(수막염, 뼈 및 복합 복부 결핵) 환자는 더 긴 요법을 받게 됩니다(베다퀼린 및 리네졸리드와 같은 일부 약물은 ~에 대해 처방되는 18-20개월). 6개월) 다른 모든 환자는 NTP 권장 단기 요법(베다퀼린(6개월) 및 리네졸리드(2개월)과 같은 일부 약물을 더 짧은 기간 동안 사용하는 경우 9-11개월)을 받게 됩니다.

참고: 다제내성결핵 관리를 위한 SA 지침은 현재 확정되었지만 약간 또는 시간이 지남에 따라 변경될 수 있습니다. 우리의 연구는 장기 대 단기 코스 요법 및 각각의 치료 기간에 대한 선택/적응증과 관련하여 NTP의 최종 결정을 채택할 것입니다.

WHO 그룹 A: 세 가지 약물 모두 포함(사용할 수 없는 경우 제외) - 베다퀼린, 리네졸리드, 레보플록사신 그룹 B: 두 약물 모두 추가(사용할 수 없는 경우 제외) - 클로파지민, 사이클로세린/테리지돈 그룹 C: 요법을 완료하려면 추가 A군과 B군의 약물을 사용할 수 없는 경우 - PZA, Delaminid, Ethambutol, Imipenem-cilastin/ Meropenem, Amikacin/ Streptomycin, 고용량 Isoniazid, Ethionamide/ Prothionamide, p-aminosalicylic, Terizidone

기존 암:

기존 팔의 치료는 국립 결핵 프로그램의 권장 사항에 따릅니다. 단기 및 장기 코스 요법을 받는 환자가 포함될 것입니다.

다제내성 치료에 대한 SA 보건 정책 지침에 따른 성인 다제내성 결핵에 대한 기존 요법:

약제:

베다퀼린(Bdq) 6개월 일일 투여 리네졸리드(Lzd) 단 2개월 매일 레보플록사신 매일 클로파지민 매일 PZA 매일 에탐부톨 매일 고용량 INH 매일

기존 암은 NTP에서 채택되었습니다. NTP에 의한 치료 표준에 대한 모든 변경 사항은 기존 팔에 반영됩니다.

연구 종점:

• 1차 종점: 진단 14일 이내에 5개 이상의 효과적인 결핵 약물을 시작하기 위한 표적 게놈 시퀀싱의 실행 가능성 및 영향(참조 표준 표현형 DST). 타당성은 공동 기본 끝점입니다.

• 2차 효능 종점:

  • 유리한 결과 비율(치료 시작 후 6, 12, 18, 24개월의 시간별)
  • 시간별 치료 실패율
  • 시간별 문화 전환율
  • 시간별 재발률(추적 6개월 및 12개월 포함)
  • 저항 증폭의 시간별 비율
  • 부작용 발생률
  • 비용 효율성

샘플 크기 계산:

효과적인 치료를 받는 환자의 비율(최소 5가지 약물이 14일 이내에 시작됨)은 기존 치료와 중재 치료에서 각각 ~47% 및 ~82%가 될 것으로 추정됩니다(보수적으로 반올림하여 50% 및 80%; 표 참조). 여러 중요한 연구(1-5)에서 발표된 데이터를 기반으로 상세한 약물별 계산을 나타내는 요약 정보는 아래 4를 참조하십시오. 적절한 시퀀싱 판독값과 에탐부톨 및 피라진아미드에 대한 감수성 판독값의 가용성을 기반으로 하는 개입 부문의 개별화된 치료는 비효율적인 약물을 크게 줄이고 효과적인 대안을 사용할 수 있게 합니다.

표 5에 요약된 가정을 기반으로, 100명의 환자 샘플 크기는 후속 조치에 대한 10% 손실을 고려하여 95% 신뢰도와 80% 검정력을 가정하여 두 군 간의 1차 결과에서 30% 차이를 감지할 수 있게 합니다. 비율 및 중간 분석을 위한 추가 1% 허용(50명의 환자가 모집된 후 수행됨). 우리는 30%의 차이가 자원 투자와 관련된 결과 측면에서 임상적으로 의미가 있어야 한다고 생각합니다. 우리는 다단계 시험을 설계했고 6개월 유리한 결과 비율, 6개월 문화 전환율 및 12개월 유리한 결과 비율을 결정하기 위해 단계에 대한 샘플 크기 계산을 표 5에 표시합니다.

체험 기간:

참가자가 할당될 수 있는 팔에 관계없이 두 팔은 9-11개월(또는 18-20개월)의 치료 기간으로 1:1로 모집됩니다. 후속 조치는 치료 완료 후 두 팔에 대해 총 12개월의 기간이 될 것입니다.

윤리 및 관리 고려 사항:

(i) 모든 환자로부터 정보에 입각한 동의를 얻습니다. 동의서는 관련 현지 언어로 번역되며 필요한 경우 통역사가 제공됩니다. 데이터는 기밀로 유지되고 암호로 보호되며 연구 관련 정보에서 모든 개인 식별자가 제거됩니다. 환자는 언제든지 연구를 철회할 수 있는 옵션이 제공됩니다. 임신한 환자는 등록되지 않습니다. 연구를 수행하는 동안 성별 편견은 없을 것입니다. 이 연구는 HIV 감염자를 차별하지 않으며 HIV 감염자와 비감염자를 모두 모집합니다. 새로 진단된 HIV 감염 참가자는 네비라핀 또는 로피나비르/리토나비르 조합과 다른 두 NRTI(베다퀼린과의 호환성을 위해)를 사용하여 ARV 치료를 시작합니다. 이미 대체 ARV 치료 요법을 받고 있는 HIV 감염 참가자는 위에서 언급한 요법으로 변경됩니다.

(v) 다제내성결핵 치료에 실패한 참가자: 재래식 치료에서 실패한 다제내성결핵 치료 관리는 NTP 지침(지방 및 국가 위원회의 지침 포함)에 따릅니다. 중재적 측면에서 치료에 실패한 참가자는 NTP에 회부되고 확장된 DST 패턴을 기반으로 하는 권장 사항을 주 및 국가 위원회에서 제시합니다.

(vi) 각 치료군에서 재발 및 재감염 사례 관리: 치료 실패 사례에 따름.

연구 관련 부상에 대한 보험:

University of Cape Town의 무과실 보험 제공