新たに診断された、再発または難治性の FLT3 変異急性骨髄性白血病または高リスク骨髄異形成症候群の治療のための ASTX727、ベネトクラクス、およびギルテリチニブ

包含基準:

• 診断：

  • 第I相コホート：18歳以上の再発/難治性FLT3変異AMLまたは骨髄異形成症候群（MDS）で、国際予後スコアリングシステムにより中間-2または高リスクである成人

  • フェーズ II コホート A: 新たに診断された FLT3 変異 AML の 18 歳以上の成人。 患者は次の基準を満たす必要があります。

    • -FLT3変異を伴う新たに診断されたAMLを確認

    • として定義される導入療法の不適格

      • いずれかの年齢 >= 75
      • または、少なくとも 1 つの併存疾患 (治療または駆出率 [EF] を必要とするうっ血性心不全 [CHF] = < 50%、一酸化炭素に対する肺の拡散能力 [DLCO] = < 65%、または強制呼気量 1 2番目の[FEV1] = <65％、またはEastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 2または3、または主任研究者（PI）によって承認された細胞毒性化学療法の使用を排除するその他の重大な合併症
  • 第 II 相コホート B: 再発/難治性の FLT3 変異 AML または MDS を有する 18 歳以上の成人で、国際予後スコアリングシステムによって中間-2 または高リスクであり、1 回の治療歴がある
  • すべてのコホートで、FLT3-ITD または FLT3 D835 変異を有する患者が対象となります
• パフォーマンスステータス =< 3 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] スケール)
• -総血清ビリルビン= <2.5 x正常上限（ULN）、ギルバート症候群、溶血、またはPIによって承認された基礎となる白血病による場合を除く
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）= <3 x ULN、PIによって承認された基礎となる白血病による場合を除く
• クレアチニンクリアランス >= 30mL/分
• 飲み込む能力
• 署名済みのインフォームド コンセント
• 研究治療の開始前に、白血球 (WBC) を 25 x 10^9/L 未満に減少させるために、ヒドロキシ尿素または最大 1000 mg のシタラビンの 1 回投与が許可されています。

除外基準:

• 以前の治療

  • フェーズ I コホート: 以前の治療に基づく制限なし
  • 第 II 相コホート A: AML の治療歴のある患者は適格ではありません。 先行する血液障害に対する以前の治療は許可されます。これには、MDS に対する以前の低メチル化剤 (HMA) 治療が含まれます。 細胞減少の目的で与えられた以前のヒドロキシ尿素またはシタラビンも許可されます。 -急性前骨髄球性白血病と推定されるために与えられた以前のすべてのトランスレチノイン酸も許可されています
  • 第 II 相コホート B: 3 つ以上の前治療歴のある患者は適格ではありません。 幹細胞移植、細胞減少目的でのみ行われる治療（例： ヒドロキシウレア)、および成長因子は、この目的の治療ラインとしてカウントされません。 -ベネトクラックスによる以前の治療は許可されています
• -ギルテリチニブによる前治療
• -集中的な導入化学療法を受けるのに適した患者（フェーズIIコホートAのみ​​）
• -先天性QT延長症候群または補正QT（QTc）> 450ミリ秒。 -電解質の補正またはQT延長薬の​​中止後の心電図（EKG）の繰り返しは、エントリー基準を満たすことが許可されています
• 抗生物質の経口投与または静脈内投与（例： 持続する発熱または抗菌治療にもかかわらず改善の欠如)
• -ニューヨーク心臓協会基準で定義されたアクティブなグレードIII-Vの心不全
• 活動性中枢神経系白血病
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）血清陽性の既知の病歴

• -既知のB型肝炎表面抗原血清陽性または既知または疑われる活動性C型肝炎感染

  • 注: B 型肝炎コア抗体陽性 (すなわち、B 型肝炎表面抗原陰性および B 型肝炎表面抗体陰性) を分離した患者は、検出不能な B 型肝炎ウイルス量を持っている必要があります。 C型肝炎ウイルス量が検出できない場合、C型肝炎抗体が陽性の患者が含まれる場合があります
• 自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性の評価を妨げると予想されない、以前または同時の悪性腫瘍を有する患者は、PIとの話し合いの後にのみ含めることができます
• -研究登録の3日以内にCYP3Aまたはp-糖タンパク質の強力なインデューサーを消費しました。 エージェントには、カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピン、およびセントジョンズワートが含まれますが、これらに限定されません。
• -治験参加前の過去7日間の治験中の抗白血病薬または化学療法薬による治療 副作用からの完全な回復が発生したか、患者が急速に進行している場合を除きます 研究者によって生命を脅かすと判断された疾患。 -コルチコステロイド、ヒドロキシ尿素および/またはシタラビン（細胞減少のために与えられた）による以前の最近の治療は許可されています。 研究治療の開始前にWBCを25未満に下げるために、ヒドロキシ尿素またはシタラビンの1回投与を使用することをお勧めします
• 妊娠中の女性は対象外です。 -出産の可能性のある女性は、研究に参加する前に妊娠検査で陰性であり、研究期間全体および研究薬の最後の投与後少なくとも6か月間、効果的な避妊方法を喜んで使用する必要があります。 子宮摘出術を受けたか、12 か月間月経のない閉経後の女性には、出産の可能性はありません。 さらに、この研究に登録された男性は、妊娠の可能性の性的パートナーへのリスクを理解し、研究期間中および研究薬の最終投与後少なくとも4か月間、効果的な避妊法を実践する必要があります。 授乳中の女性 (または授乳を計画している女性) は、ギルテリチニブの治療中およびギルテリチニブの最終投与後少なくとも 2 か月間は授乳しないでください。