ASTX727, Venetoclax og Gilteritinib for behandling av nylig diagnostisert, residiverende eller refraktær FLT3-mutert akutt myeloisk leukemi eller høyrisiko myelodysplastisk syndrom

Inklusjonskriterier:

• Diagnose:

  • Fase I-kohort: Voksne >= 18 år med residiverende/refraktær FLT3-mutert AML eller myelodysplastisk syndrom (MDS) som er middels 2 eller høyrisiko i henhold til International Prognostic Scoring System

  • Fase II kohort A: Voksne >= 18 år med nydiagnostisert FLT3-mutert AML. Pasienter bør oppfylle følgende kriterier:

    • Bekreftet nydiagnostisert AML med FLT3-mutasjon

    • Ikke kvalifisert for induksjonsterapi definert som

      • Enten alder >= 75
      • Eller 18-74 med minst én komorbiditet (kongestiv hjertesvikt [CHF] som krever terapi eller ejeksjonsfraksjon [EF] =< 50 %, diffusjonskapasitet i lungen for karbonmonoksid [DLCO] =< 65 % eller tvungen ekspirasjonsvolum i 1 andre [FEV1] =< 65 %, eller Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 2 eller 3, eller annen signifikant komorbiditet som utelukker bruk av cytotoksisk kjemoterapi som godkjent av hovedforskeren (PI)
  • Fase II-kohort B: Voksne >= 18 år med residiverende/refraktær FLT3-mutert AML eller MDS som er middels 2 eller høyrisiko av International Prognostic Scoring System som har mottatt 1 tidligere behandling
  • For alle kohorter vil pasienter med enten FLT3-ITD eller FLT3 D835 mutasjoner være kvalifisert
• Ytelsesstatus =< 3 (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]-skala)
• Totalt serumbilirubin =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN), med mindre det skyldes Gilberts syndrom, hemolyse eller den underliggende leukemien godkjent av PI
• Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) =< 3 x ULN, med mindre det skyldes den underliggende leukemien godkjent av PI
• Kreatininclearance >= 30 ml/min
• Evne til å svelge
• Signert informert samtykke
• Hydroxyurea eller én dose cytarabin opp til 1000 mg er tillatt å redusere de hvite blodcellene (WBC) til mindre enn 25 x 10^9/L før oppstart av studiebehandlingen

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere terapier

  • Fase I-kohort: Ingen begrensning basert på tidligere terapier
  • Fase II-kohort A: Pasienter med tidligere behandling for AML er ikke kvalifisert. Tidligere behandling for forutgående hematologisk lidelse er tillatt, inkludert tidligere hypometyleringsmiddel (HMA) terapi for MDS. Tidligere hydroksyurea eller cytarabin gitt for cytoreduksjon er også tillatt. All trans-retinsyre gitt for antatt akutt promyelocytisk leukemi er også tillatt
  • Fase II-kohort B: Pasienter med >= 3 tidligere behandlingslinjer er ikke kvalifisert. Stamcelletransplantasjon, behandling gitt kun for cytoreduktive formål (f. hydroksyurea), og vekstfaktorer teller ikke som behandlingslinjer for dette formålet. Forhåndsbehandling med venetoklaks er tillatt
• Tidligere behandling med gilteritinib
• Pasienter egnet for og villige til å motta intensiv induksjonskjemoterapi (kun for fase II-kohort A)
• Medfødt langt QT-syndrom eller korrigert QT (QTc) > 450 msek. Gjentatte elektrokardiogrammer (EKG) etter korrigering av elektrolytter eller seponering av QT-forlengende medisiner er tillatt å oppfylle inngangskriteriene
• Aktiv alvorlig infeksjon som ikke kontrolleres av orale eller intravenøse antibiotika (f. vedvarende feber eller mangel på bedring til tross for antimikrobiell behandling)
• Aktiv grad III-V hjertesvikt som definert av New York Heart Association Criteria
• Aktiv leukemi i sentralnervesystemet
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) seropositivt

• Kjent hepatitt B overflateantigen seropositivt eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon

  • Merk: Pasienter som har isolert positivt hepatitt B-kjerneantistoff (dvs. i omgivelser med negativt hepatitt B-overflateantigen og negativt hepatitt B-overflateantistoff) må ha en upåviselig hepatitt B-viral belastning. Pasienter som har positivt hepatitt C-antistoff kan inkluderes hvis de har en uoppdagelig hepatitt C-virusmengde
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke forventes å forstyrre sikkerheten eller effektivitetsvurderingen av undersøkelsesregimet, kan bare inkluderes etter diskusjon med PI.
• Brukte sterk induktor av CYP3A eller p-glykoprotein innen 3 dager etter studieregistrering. Midler inkluderer, men er ikke begrenset til: karbamazepin, fenytoin, rifampin og johannesvorte
• Behandling med eventuelle antileukemiske midler eller kjemoterapimidler i løpet av de siste 7 dagene før studiestart, med mindre full restitusjon fra bivirkninger har inntruffet eller pasienten har raskt progredierende sykdom som vurderes å være livstruende av etterforskeren. Tidligere nylig behandling med kortikosteroider, hydroksyurea og/eller cytarabin (gitt for cytoreduksjon) tillatt. Bruk av hydroksyurea eller én dose cytarabin for å redusere WBC under 25 før oppstart av studiebehandling anbefales
• Gravide kvinner vil ikke være kvalifisert; kvinner i fertil alder bør ha en negativ graviditetstest før de deltar i studien og være villige til å bruke effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studieperioden og i minst 6 måneder etter siste dose med studiemedisiner. Kvinner har ikke fruktbarhet dersom de har hatt en hysterektomi eller er postmenopausale uten menstruasjon i 12 måneder. I tillegg bør menn som er påmeldt denne studien forstå risikoen for enhver seksuell partner som kan bli gravid, og bør praktisere en effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studieperioden og i minst 4 måneder etter siste dose med studiemedikamenter. Ammende kvinner (eller de som planlegger å amme) bør ikke amme under behandling med gilteritinib og i minst 2 måneder etter siste dose gilteritinib