ASTX727, wenetoklaks i gilterytynib w leczeniu nowo zdiagnozowanej, nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki szpikowej z mutacją FLT3 lub zespołu mielodysplastycznego wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Diagnoza:

  • Kohorta fazy I: Dorośli >= 18 lat z nawracającą/oporną na leczenie AML z mutacją FLT3 lub zespołem mielodysplastycznym (MDS), który jest pośredniego-2 lub wysokiego ryzyka według Międzynarodowego Systemu Prognostycznego Punktacji

  • Kohorta A fazy II: dorośli >= 18 lat z nowo rozpoznaną AML z mutacją FLT3. Pacjenci powinni spełniać następujące kryteria:

    • Potwierdzona nowo zdiagnozowana AML z mutacją FLT3

    • Nie kwalifikuje się do terapii indukcyjnej zdefiniowanej jako

      • Albo wiek >= 75 lat
      • Lub 18-74 lata z co najmniej jedną chorobą współistniejącą (zastoinowa niewydolność serca [CHF] wymagająca leczenia lub frakcja wyrzutowa [EF] =< 50%, pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla [DLCO] =< 65% lub natężona objętość wydechowa w 1 druga [FEV1] =< 65% lub grupa Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 2 lub 3 lub inna istotna choroba współistniejąca wykluczająca zastosowanie chemioterapii cytotoksycznej zgodnie z zatwierdzeniem głównego badacza (PI)
  • Kohorta B fazy II: Dorośli >= 18 lat z nawracającą/oporną na leczenie AML lub MDS z mutacją FLT3, pośredniego-2 lub wysokiego ryzyka według Międzynarodowego Systemu Punktacji Prognostycznej, którzy otrzymali wcześniej 1 terapię
  • We wszystkich kohortach kwalifikują się pacjenci z mutacjami FLT3-ITD lub FLT3 D835
• Stan sprawności =< 3 (skala Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Całkowita bilirubina w surowicy =< 2,5 x górna granica normy (GGN), chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta, hemolizą lub podstawową białaczką zatwierdzoną przez lekarza prowadzącego
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 3 x GGN, chyba że jest to spowodowane białaczką zatwierdzoną przez lekarza prowadzącego
• Klirens kreatyniny >= 30 ml/min
• Zdolność do połykania
• Podpisana świadoma zgoda
• Hydroksymocznik lub jedna dawka cytarabiny do 1000 mg może zmniejszyć liczbę białych krwinek (WBC) do mniej niż 25 x 10^9/l przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze terapie

  • Kohorta fazy I: Brak ograniczeń w oparciu o wcześniejsze terapie
  • Kohorta A fazy II: Pacjenci z wcześniejszą terapią AML nie kwalifikują się. Dozwolona jest wcześniejsza terapia wcześniejszego zaburzenia hematologicznego, w tym uprzednia terapia środkiem hipometylującym (HMA) w przypadku MDS. Dozwolone jest również wcześniejsze podanie hydroksymocznika lub cytarabiny w celu cytoredukcji. Dozwolone jest również wcześniejsze podanie kwasu trans-retinowego w przypadku podejrzenia ostrej białaczki promielocytowej
  • Kohorta B fazy II: Pacjenci z >= 3 wcześniejszymi liniami leczenia nie kwalifikują się. Przeszczep komórek macierzystych, leczenie stosowane wyłącznie w celach cytoredukcyjnych (np. hydroksymocznik), a czynników wzrostu nie zalicza się do linii terapii w tym celu. Dozwolona jest wcześniejsza terapia wenetoklaksem
• Wcześniejsze leczenie gilterytynibem
• Pacjenci kwalifikujący się i chcący otrzymać intensywną chemioterapię indukcyjną (tylko dla kohorty A fazy II)
• Wrodzony zespół wydłużonego QT lub skorygowany QT (QTc) > 450 ms. Powtórzone elektrokardiogramy (EKG) po wyrównaniu elektrolitów lub odstawieniu leków wydłużających odstęp QT mogą spełniać kryteria wstępne
• Czynne, ciężkie zakażenie, którego nie można opanować doustnymi lub dożylnymi antybiotykami (np. utrzymująca się gorączka lub brak poprawy pomimo leczenia przeciwdrobnoustrojowego)
• Czynna niewydolność serca stopnia III-V zgodnie z kryteriami New York Heart Association Criteria
• Aktywna białaczka ośrodkowego układu nerwowego
• Znana historia seropozytywności ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

• Znany seropozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C

  • Uwaga: U pacjentów, u których wyizolowano dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. w przypadku ujemnego ujemnego antygenu powierzchniowego i ujemnego przeciwciała powierzchniowego przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B), miano wirusa zapalenia wątroby typu B musi być niewykrywalne. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu C
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, u których nie przewiduje się, aby naturalny przebieg lub leczenie wpływało na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia, można włączyć do badania tylko po omówieniu z lekarzem prowadzącym
• Spożycie silnego induktora CYP3A lub p-glikoproteiny w ciągu 3 dni od włączenia do badania. Środki obejmują między innymi: karbamazepinę, fenytoinę, ryfampicynę i ziele dziurawca
• Leczenie dowolnymi badanymi lekami przeciwbiałaczkowymi lub chemioterapeutykami w ciągu ostatnich 7 dni przed włączeniem do badania, chyba że nastąpiło całkowite wyleczenie działań niepożądanych lub pacjent ma szybko postępującą chorobę uznaną przez badacza za zagrażającą życiu. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie kortykosteroidami, hydroksymocznikiem i (lub) cytarabiną (podawane w celu cytoredukcji). Zaleca się zastosowanie hydroksymocznika lub cytarabiny w jednej dawce w celu zmniejszenia WBC poniżej 25 przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Kobiety w ciąży nie będą się kwalifikować; kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć negatywny wynik testu ciążowego przed przystąpieniem do badania i być chętne do stosowania skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków. Kobiety nie mogą zajść w ciążę, jeśli przeszły histerektomię lub są po menopauzie i nie miesiączkują przez 12 miesięcy. Ponadto mężczyźni włączeni do tego badania powinni rozumieć zagrożenia dla każdej partnerki seksualnej mogącej zajść w ciążę i powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres badania i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków. Kobiety karmiące piersią (lub planujące karmienie piersią) nie powinny karmić piersią podczas leczenia gilterytynibem i przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki gilterytynibu