ASTX727, Venetoclax e Gilteritinib para o tratamento de leucemia mielóide aguda com mutação FLT3 recém-diagnosticada, recidiva ou refratária ou síndrome mielodisplásica de alto risco

Critério de inclusão:

• Diagnóstico:

  • Coorte Fase I: Adultos >= 18 anos com LMA recidivante/refratária com mutação FLT3 ou síndrome mielodisplásica (SMD) de risco intermediário-2 ou alto pelo Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica

  • Fase II coorte A: Adultos >= 18 anos com AML com mutação FLT3 recém-diagnosticada. Os pacientes devem atender aos seguintes critérios:

    • AML recém-diagnosticada confirmada com mutação FLT3

    • Inelegível para terapia de indução definida como

      • Qualquer idade >= 75
      • Ou 18-74 com pelo menos uma comorbidade (insuficiência cardíaca congestiva [ICC] que requer terapia ou fração de ejeção [EF] = < 50%, capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono [DLCO] = < 65% ou volume expiratório forçado em 1 segundo [FEV1] = < 65%, ou Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 2 ou 3, ou outra comorbidade significativa que impeça o uso de quimioterapia citotóxica conforme aprovado pelo investigador principal (PI)
  • Fase II coorte B: Adultos >= 18 anos com AML ou MDS com mutação FLT3 recidivante/refratária que é intermediário-2 ou de alto risco pelo Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico que receberam 1 terapia anterior
  • Para todas as coortes, os pacientes com mutações FLT3-ITD ou FLT3 D835 serão elegíveis
• Status de desempenho = < 3 (escala do Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG])
• Bilirrubina sérica total = < 2,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que devido à síndrome de Gilbert, hemólise ou leucemia subjacente aprovada pelo PI
• Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) = < 3 x LSN, a menos que devido à leucemia subjacente aprovada pelo PI
• Depuração de creatinina >= 30 mL/min
• Capacidade de engolir
• Consentimento informado assinado
• A hidroxiureia ou uma dose de citarabina de até 1.000 mg pode reduzir os glóbulos brancos (WBC) para menos de 25 x 10^9/L antes do início do tratamento do estudo

Critério de exclusão:

• Terapias anteriores

  • Coorte Fase I: Sem restrição com base em terapias anteriores
  • Fase II coorte A: Pacientes com terapia anterior para AML não são elegíveis. A terapia prévia para distúrbios hematológicos antecedentes é permitida, incluindo terapia prévia com agente hipometilante (HMA) para SMD. A administração prévia de hidroxiureia ou citarabina para fins de citorredução também é permitida. Antes, todo ácido trans-retinóico administrado para presumível leucemia promielocítica aguda também é permitido
  • Fase II coorte B: Pacientes com >= 3 linhas anteriores de terapia não são elegíveis. Transplante de células estaminais, tratamento administrado apenas para fins citorredutores (p. hidroxiureia), e os fatores de crescimento não contam como linhas de terapia para esse fim. A terapia prévia com venetoclax é permitida
• Tratamento prévio com gilteritinibe
• Pacientes adequados e dispostos a receber quimioterapia de indução intensiva (somente para coorte A de Fase II)
• Síndrome do QT longo congênito ou QT corrigido (QTc) > 450 mseg. Repetir eletrocardiogramas (ECGs) após correção de eletrólitos ou descontinuação de medicamentos que prolongam o intervalo QT são permitidos para atender aos critérios de entrada
• Infecção grave ativa não controlada por antibióticos orais ou intravenosos (p. febre persistente ou falta de melhora apesar do tratamento antimicrobiano)
• Insuficiência cardíaca ativa de grau III-V, conforme definido pelos critérios da New York Heart Association
• Leucemia ativa do sistema nervoso central
• História conhecida de soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)

• Soropositivo conhecido para antígeno de superfície da hepatite B ou infecção ativa conhecida ou suspeita por hepatite C

  • Nota: Os pacientes que têm anticorpo nuclear positivo isolado para hepatite B (isto é, no cenário de antígeno de superfície negativo para hepatite B e anticorpo negativo para hepatite B) devem ter uma carga viral indetectável para hepatite B. Pacientes com anticorpo positivo para hepatite C podem ser incluídos se tiverem carga viral indetectável para hepatite C
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não interfiram na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental podem ser incluídos somente após discussão com o PI
• Indutor forte consumido de CYP3A ou p-glicoproteína dentro de 3 dias após a inscrição no estudo. Os agentes incluem, mas não estão limitados a: carbamazepina, fenitoína, rifampicina e verruga de São João
• Tratamento com quaisquer agentes antileucêmicos em investigação ou agentes quimioterápicos nos últimos 7 dias antes da entrada no estudo, a menos que tenha ocorrido recuperação total dos efeitos colaterais ou que o paciente tenha uma doença rapidamente progressiva considerada pelo investigador como uma ameaça à vida. É permitido tratamento anterior recente com corticosteroides, hidroxiureia e/ou citarabina (administrado para citorredução). Recomenda-se o uso de hidroxiureia ou uma dose de citarabina para reduzir WBC abaixo de 25 antes do início do tratamento do estudo
• Mulheres grávidas não serão elegíveis; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes de entrar no estudo e estar dispostas a usar métodos eficazes de contracepção durante todo o período do estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose dos medicamentos do estudo. As mulheres não têm potencial para engravidar se tiverem feito uma histerectomia ou se estiverem na pós-menopausa sem menstruar por 12 meses. Além disso, os homens inscritos neste estudo devem compreender os riscos para qualquer parceira sexual com potencial para engravidar e devem praticar um método eficaz de controle de natalidade durante todo o período do estudo e por pelo menos 4 meses após a última dose dos medicamentos do estudo. Mulheres lactantes (ou aquelas que planejam amamentar) não devem amamentar durante o tratamento com gilteritinibe e por pelo menos 2 meses após a última dose de gilteritinibe